Progresso para a pílula que imita o exercício

Pesquisadores japoneses fizeram progressos com uma pílula de exercícios. A pílula de exercício é um medicamento que imita o efeito do exercício nos músculos e ossos. Eles querem fornecer isso para pessoas que estão acamadas ou que não conseguem se exercitar.

LAMZ aumenta músculos e ossos imitando a sinalização de cálcio para induzir PGC-1α. Esquema da função do LAMZ no aumento de músculos e ossos. O exercício aumenta a concentração de cálcio nas células musculares e ósseas, induzindo a sinalização de cálcio. Sob esta sinalização, PGC-1α e Mef2c são ativados e conduzem reciprocamente sua expressão. Genes mitocondriogênicos, miogênicos e osteogênicos também são induzidos, aumentando juntos os músculos e os ossos. Assim, o LAMZ facilita a via de sinalização do cálcio e restaura a aptidão locomotora.

Eles estabeleceram um novo sistema de triagem de drogas em três partes e descobriram uma droga locomomimética, a LAMZ. LAMZ aumenta a miogênese e a osteoblastogênese através da estimulação da sinalização cálcio-PGC-1α. Pode ser administrado por múltiplas vias e melhora a massa muscular e óssea, resultando em aumento da capacidade de locomoção. Portanto, o LAMZ tem potencial como medicamento terapêutico para pacientes com comprometimento da locomoção, como aqueles com sarcopenia e osteoporose.

A medicação é mais segura que o exercício, mas não existem medicamentos que reforcem os músculos e os ossos quando administrados isoladamente. Vários medicamentos aumentam o risco de eventos adversos; assim, existe uma necessidade de medicamentos individuais direcionados a ambos os tecidos. Para este fim, estabelecemos um novo sistema sequencial de triagem de drogas e identificamos um derivado do aminoindazol, o locamidazol (LAMZ), que promove tanto a miogênese quanto a osteoblastogênese, ao mesmo tempo que suprime a osteoclastogênese. A administração desta droga melhorou a função locomotora, com músculos e ossos significativamente fortalecidos. Mecanisticamente, o LAMZ induziu Mef2c e PGC-1α de maneira dependente da sinalização de cálcio. Como esta sinalização é ativada durante o exercício físico, o LAMZ imita o exercício físico. Assim, o LAMZ é um medicamento terapêutico promissor para doenças locomotoras, incluindo sarcopenia e osteoporose.

O reforço muscular e ósseo durante o exercício coincide com alterações anabólicas tanto musculares quanto ósseas (por exemplo, aumento na proliferação e/ou diferenciação de miócitos e osteoblastos e diminuição destes em osteoclastos). Em busca de medicamentos que possam substituir o exercício, estabelecemos um sistema sequencial de triagem de medicamentos, no qual foi quantificada a diferenciação de três linhagens de células musculares e ósseas (miócitos, osteoblastos e osteoclastos). Primeiro, desenvolvemos um novo método para quantificar a proliferação e diferenciação de miócitos. Entre 296 compostos em uma biblioteca química, descobriu-se que oito aumentam a proliferação e/ou diferenciação de células C2C12, uma linha celular de miócitos. O composto 17b, um derivado de aminoindazol que mostrou a promoção mais forte da formação de miotubos, melhorou a expressão da cadeia pesada da miosina. Este composto aumentou a expressão de Myod1, Myog, Klf5 e Mef2c, fatores de transcrição conhecidos por serem induzidos durante a miogênese e por aumentarem a diferenciação

LAMZ melhora a fragilidade muscular e óssea
Para determinar se o LAMZ tem eficácia como um novo medicamento terapêutico para locomoção prejudicada, administramos oralmente o medicamento em camundongos modelo de suspensão na cauda, ​​um modelo de desuso associado à descarga, no qual tanto o músculo quanto o osso do membro posterior tornam-se frágeis.27 A administração oral de LAMZ aumentou significativamente a expressão de Ppargc1a em músculos e ossos. Em camundongos tratados com esta droga durante a suspensão da cauda, ​​houve aumento na largura das fibras musculares. A análise micro-CT revelou que o tratamento com LAMZ aumentou a massa óssea. Um aumento significativo nos osteoblastos e na superfície osteóide foi observado nestes ratos. Não houve diferença significativa na taxa de formação óssea, devido ao aumento da formação óssea pela própria suspensão da cauda. A reabsorção óssea osteoclástica foi diminuída pelo tratamento com LAMZ nestes ratos. A redução do músculo e osso induzida pelo modelo de desuso foi mitigada pelo tratamento LAMZ