Cientistas estudaram 348 mamíferos para descobrir por que alguns vivem meses enquanto outros duram séculos

Cientistas estudaram 348 mamíferos para descobrir por que alguns vivem meses enquanto outros duram séculos

Carimbo de data / hora: 15 de agosto de 2023, 10h
Cientistas estudaram 348 mamíferos para descobrir por que alguns vivem meses enquanto outros duram séculos PlatoBlockchain Data Intelligence. Pesquisa vertical. Ai.

Os mamíferos têm aproximadamente os mesmos genes. No entanto, desde os ratos de laboratório às magníficas baleias-da-groenlândia ou ao elegante elefante, a diferença na expectativa de vida pode ser de mais de um século. Por que?

Um consórcio internacional está decodificando o mistério. Em vez de comparar diferentes letras genéticas entre espécies, eles voltaram o foco para a expressão genética – isto é, como os genes são ativados ou desativados. Conhecido como epigenética, o campo ganhou força como relógio biológico para avaliar a saúde, o envelhecimento e até mesmo prever quanto tempo uma espécie pode viver.

O estudo tour-de-force, publicado na semana passada em Ciência, cobriu quase 15,500 amostras de 348 espécies de mamíferos, pequenos e grandes. Todo o registro animal se parece com a população de um zoológico internacional. De um lado estão os pequeninos: ratos, coelhinhos, gatos e cachorros. Um do outro são os rondadores e mamutes do nosso mundo: panteras, chitas, golfinhos-nariz-de-garrafa e elefantes. Espalhados na programação estão os bastante bizarros: o morcego vampiro, o demônio da Tasmânia e o burro selvagem da Somália. E sim, os humanos aparecem, junto com outros primatas não humanos.

Há uma razão para analisar o reino animal em toda a sua gloriosa diversidade. Ao estudar mamíferos utilizando o mesmo relógio biológico e comparando cada perfil, podemos começar a analisar “pontos quentes” genómicos que governam o envelhecimento e a longevidade, identificando, por sua vez, métodos para regular esses pontos e atrasar ou mesmo reverter o processo de envelhecimento.

“Descobrimos que a expectativa de vida dos mamíferos está intimamente associada a modificações químicas da molécula de DNA, especificamente conhecidas como epigenética”, disse ele. dito Dr. Steve Horvath, da Universidade da Califórnia, Los Angeles (UCLA), que liderou o estudo.

Deixando de lado o envelhecimento, as ferramentas computacionais desenvolvidas também podem ajudar os cientistas a vincular a epigenética a outras características complexas, como altura, peso, distúrbios metabólicos como diabetes tipo 2 ou problemas neurológicos.

Alex de Mendoza, da Universidade Queen Mary de Londres, que não esteve envolvido no projeto, a conclusão é que agora temos um marcador universal para avaliar o envelhecimento e outras características nos mamíferos. “Portanto, tratamentos experimentais destinados a modificar o envelhecimento…podem agora ser testados” numa ampla variedade de animais em toda a escala evolutiva com uma “régua” padrão para o envelhecimento epigenético, , escreveu ele.

O problema com a idade

O número de velas no seu bolo de aniversário nem sempre reflete a sua idade biológica.

Todos conhecemos pessoas que – graças à genética ou ao estilo de vida – parecem e se comportam muito mais jovens do que a sua idade cronológica. Os cientistas sabem há muito tempo que não é apenas anedótico: essas pessoas mostram menos sinais de envelhecimento no metabolismo, nas células-tronco, na inflamação e na expressão do DNA.

Cerca de uma década atrás, Horvath me perguntei se for possível usar esses marcadores de envelhecimento para avaliar a idade biológica de uma pessoa, independentemente de há quantos anos ela está na Terra. Ele se concentrou em um marcador epigenético: a metilação do DNA.

A maioria de nossas células carrega o mesmo modelo genético. O que diferencia os neurônios das células cardíacas das células musculares é como os genes são expressos. A metilação do DNA é uma forma poderosa de controlar quando e onde os genes são desligados. O processo adiciona uma pequena substância química que bloqueia fisicamente o acesso da maquinaria de expressão do DNA aos genes, inibindo, por sua vez, sua tradução em proteínas. Cada tipo de célula, tecido e órgão possui uma impressão digital única de metilação do DNA, que muda constantemente com a idade.

O trabalho pioneiro de Horvath desenvolveu um preditor de idade biológica em múltiplos tecidos usando apenas a metilação do DNA a partir de 8,000 amostras. Desde então, seu—e outros'—o trabalho estimulou vários relógios epigenéticos que também predizem doenças relacionadas à idade, como câncer, saúde cerebral ou problemas cardíacos.

“A metilação do DNA é mais fácil de medir do que outros mecanismos clássicos de regulação genética”, explicou Mendoza.

No entanto, o foco exclusivo nos humanos parecia muito estreito. A evolução criou mudanças genéticas entre espécies para ajudar cada uma a adotar seus ambientes únicos. Também pode moldar paisagens epigenéticas?

Um relógio universal

A equipe recentemente expandiram seu relógio de metilação do DNA para mais de 200 espécies diferentes de mamíferos. É um problema difícil: primeiro eles tiveram que caçar locais de metilação do DNA em material genético conservado em diferentes espécies. Eles então fabricaram pequenas “sondas” que detectam a metilação do DNA e podem tolerar pequenas mutações entre espécies.

O chip resultante, chamado Horvath Mammalian Array, detectou relógios epigenéticos em vários tipos de tecidos, como sangue, pele, fígado, rim, cérebro e muito mais em diferentes espécies. O chip é uma sonda multi-array meticulosamente curada para um subconjunto de locais de metilação do DNA, o que torna mais fácil estudar como a metilação do DNA se associa a características como a expectativa de vida, sem a necessidade de amostras grandes. Por uma fração do custo dos métodos anteriores, o chip compara diretamente os locais de metilação do DNA em amostras de tecidos e espécies.

Um relógio epigenético evolutivo

O novo estudo amplia ainda mais o trabalho para 348 espécies e 15,456 amostras, com até 70 tecidos por espécie. A forte colaboração abrangeu desde instituições acadêmicas até o Smithsonian e o Sea World.

A equipe primeiro se concentrou em locais de metilação do DNA altamente conservados em cada espécie. Os resultados pintaram uma árvore evolutiva epigenética – apelidada de “árvore filoepigenética” – que surpreendentemente recapitulou a árvore da vida dos mamíferos.

“Nossos resultados demonstram que a metilação do DNA está sujeita a pressões evolutivas e seleção”, dito Os autores.

Usando um modelo de aprendizado de máquina, a equipe desenvolveu 55 módulos diferentes de metilação de DNA (cada um carinhosamente apelidado de uma tonalidade de cor) associados a uma característica complexa. Algumas cores dos módulos foram capazes de detectar o órgão ou sexo da amostra independente da espécie.

Mais intrigantes foram alguns pontos de metilação do DNA ligados à expectativa de vida. Vários locais controlavam diretamente genes poderosos envolvidos no rejuvenescimento. Dois em particular se destacaram: OCT4 e SOX2, ambos mais conhecidos por serem fundamentais Fatores de Yamanaka. Estes genes ajudam a reverter células maduras – por exemplo, células da pele – para uma fase embrionária, apagando a sua identidade e permitindo-lhes começar de novo. Quando a equipe administrou esses fatores aos ratos, o relógio de metilação do DNA voltou na pele e nos rins.

“Portanto, a regulação destes factores ao longo da vida dos mamíferos pode levar a diferentes períodos de vida, com algumas espécies a exprimi-los durante mais tempo”, disse Mendoza.

Outra análise encontrou vários locais de metilação do DNA ligados à expectativa de vida máxima. São relógios teimosos, mas confiáveis, que não mudam com o tempo. A maioria está presumivelmente “estabelecida no nascimento”, disse a equipe.

Tick ​​Tock é o Relógio

Embora abrangente, o estudo não é a última palavra sobre os relógios de metilação do DNA.

Existem muitos párias. O peso corporal geralmente se correlaciona com a longevidade. No entanto, algumas raças de cães pequenos são biologicamente mais jovem do que os comparativamente maiores. Alguns morcegos podem viver mais de três décadas – muito mais do que o previsto com base apenas no peso corporal. A plataforma epigenética pode ser um ponto de partida para analisar as suas impressões genéticas únicas.

De forma mais ampla, os relógios revelam não apenas como envelhecemos, mas também porquê. Em um artigo irmão, a equipe de Horvath encontrou letras específicas de DNA com metilação que mudam com a idade em várias espécies. Os locais estavam próximos de genes que controlam processos desde o nascimento até a morte, incluindo aqueles envolvidos no desenvolvimento e no câncer.

A conclusão deles? “O envelhecimento é conservado evolutivamente e está interligado com processos de desenvolvimento em todos os mamíferos”, disseram eles.

Isso não quer dizer que sejamos incapazes de desacelerar a devastação do tempo. Por exemplo, o relógio epigenético universal poderia unir terapias antienvelhecimento em ratos de laboratório e ser extrapolado para humanos. As terapias variam desde intervenções comportamentais – redução de calorias e exercícios – até drogas que matam eliminar “células zumbis” tóxicas ou aquelas que têm como alvo processos epigenéticos. Horvath e outros estão prontamente colaborando com Laboratórios Altos, uma startup de terapias de rejuvenescimento celular apoiada por Jeff Bezos e outros.

Com um marcador universal baseado em ADN, disse Mendoza, podemos testar estas terapias noutras espécies de mamíferos, cada uma com a sua composição epigenética e metabólica única.

Crédito de imagem: Arquivo de fotos GPA

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