O que causa o Alzheimer? Os cientistas estão repensando a resposta.

Muitas vezes é sutil no início. Um telefone perdido. Uma palavra esquecida. Um compromisso perdido. No momento em que uma pessoa entra no consultório médico, preocupada com sinais de esquecimento ou falha cognitiva, as mudanças em seu cérebro já estão em andamento há muito tempo – mudanças que ainda não sabemos como parar ou reverter. A doença de Alzheimer, a forma mais comum de demência, não tem cura.

“Não há muito que você possa fazer. Não há tratamentos eficazes. Não há remédio”, disse Riddhi Patira, neurologista comportamental da Pensilvânia especializado em doenças neurodegenerativas.

Não era assim que a história deveria ser.

Três décadas atrás, os cientistas pensaram ter desvendado o mistério médico do que causa a doença de Alzheimer com uma ideia conhecida como hipótese da cascata amiloide. Ele acusou uma proteína chamada beta-amilóide de formar placas pegajosas e tóxicas entre os neurônios, matando-os e desencadeando uma série de eventos que fizeram o cérebro definhar.

A hipótese da cascata amiloide era simples e “sedutoramente convincente”, disse Scott Pequeno, diretor do Centro de Pesquisa da Doença de Alzheimer da Universidade de Columbia. E a ideia de direcionar drogas para as placas amilóides para parar ou prevenir a progressão da doença tomou o campo como uma tempestade.

Décadas de trabalho e bilhões de dólares foram investidos no financiamento de ensaios clínicos de dezenas de compostos de drogas que visavam placas amilóides. No entanto, quase nenhum dos ensaios mostrou benefícios significativos para os pacientes com a doença.

Ou seja, até setembro, quando as gigantes farmacêuticas Biogen e Eisai anunciou que em um ensaio clínico de fase 3, os pacientes que tomaram o medicamento anti-amilóide lecanemab apresentaram 27% menos declínio em sua saúde cognitiva do que os pacientes que tomaram um placebo. Na semana passada, as empresas revelaram os dados, agora publicados no New England Journal of Medicine, para um público animado em uma reunião em San Francisco.

Como a doença de Alzheimer progride ao longo de 25 anos, a esperança é que o lecanemab, quando administrado a pessoas com doença de Alzheimer em estágio inicial, retarde essa progressão, disse Paulo Aisen, professor de neurologia na Keck School of Medicine da University of Southern California. Ao estender os estágios mais brandos da doença, a droga poderia dar às pessoas mais anos de independência e mais tempo para administrar suas finanças antes de serem internadas. “Para mim, isso é muito importante”, disse ele.

Alguns têm menos esperança de que os resultados mostrem qualquer diferença significativa. “Não é nada diferente [do] que vimos nos testes anteriores”, disse Patira.

“A diferença clinicamente importante provavelmente não está lá”, disse Eric Larson, professor de medicina da Universidade de Washington. Na escala que as empresas usaram para testar a eficácia – calculada a partir de entrevistas com o paciente e seus cuidadores sobre sua memória, julgamento e outras funções cognitivas – seus resultados foram estatisticamente significativos, mas modestos. E a significância estatística, o que significa que os resultados provavelmente não foram devidos ao acaso, nem sempre equivale à significância clínica, disse Larson. A diferença na taxa de declínio, por exemplo, pode ser imperceptível para os cuidadores.

Além do mais, relatos de inchaço cerebral em alguns participantes e duas mortes - que as empresas negam serem devidas à droga - preocupam alguns com a segurança da droga. Mas a medicina de Alzheimer é um campo mais acostumado à decepção do que ao sucesso, e mesmo o anúncio da Roche de que um segundo medicamento muito aguardado, o gantenerumab, falhou na fase 3 dos testes clínicos não diminuiu a empolgação com a notícia do lecanemab.

Esses resultados significam que a hipótese da cascata amilóide estava certa?

Não necessariamente. Isso sugere a alguns pesquisadores que, com mais persuasão, direcionar o amilóide ainda pode levar a uma terapêutica eficaz. “Estou emocionado”, disse Rudy Tanzi, um investigador do Hospital Geral de Massachusetts. O lecanemab não oferece um “efeito estelar”, ele reconheceu, mas é uma “prova de conceito” que poderia potencialmente levar a medicamentos mais eficazes ou mais eficazes se tomados antes.

Muitos pesquisadores, no entanto, não estão convencidos. Para eles, os tamanhos de efeito pequenos a inexistentes nesses ensaios e nos anteriores sugerem que as placas amilóides não são a causa da doença. O amiloide é “mais a fumaça, não o fogo … que continua a crescer dentro dos neurônios”, disse Small.

Não morto, mas insuficiente

Os efeitos nada assombrosos do lecanemab não surpreenderam nem impressionaram Ralph Nixon, diretor de pesquisa do Center for Dementia Research do Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research em Nova York. “Se esse era o seu objetivo, chegar a esse ponto para reivindicar a vitória dessa hipótese, então você está usando a barra mais baixa possível em que posso pensar”, disse ele.

Nixon trabalhou nas trincheiras da pesquisa da doença de Alzheimer desde os primeiros dias da hipótese da cascata amilóide. Mas ele tem sido um líder na exploração de um modelo alternativo para o que causa a demência da doença – um dos muitos outros modelos possíveis que foram amplamente ignorados em favor da explicação amilóide, apesar de sua falta de resultados úteis, de acordo com muitos pesquisadores.

Um fluxo de descobertas recentes deixou claro que outros mecanismos podem ser pelo menos tão importantes quanto a cascata amilóide como causas da doença de Alzheimer. Dizer que a hipótese amilóide está morta seria exagerar, disse Donald Tecelão, codiretor do Krembil Brain Institute em Toronto, mas “eu diria que a hipótese amiloide é insuficiente”.

Os novos modelos emergentes da doença são mais complexos do que a explicação amilóide e, como ainda estão tomando forma, ainda não está claro como alguns deles podem eventualmente se traduzir em terapias. Mas como eles se concentram em mecanismos fundamentais que afetam a saúde das células, o que está sendo aprendido sobre eles pode um dia render novos tratamentos para uma ampla variedade de problemas médicos, possivelmente incluindo alguns efeitos-chave do envelhecimento.

Muitos no campo, incluindo alguns que ainda defendem a hipótese da cascata amiloide, concordam que há uma história mais complexa ocorrendo nas dobras do cérebro. Embora essas ideias alternativas tenham sido abafadas e jogadas para debaixo do tapete, agora o campo ampliou sua atenção.

Na parede do escritório de Nixon está pendurado um conjunto de fotos de microscopia emolduradas, imagens do cérebro de um paciente com Alzheimer que foram tiradas há quase 30 anos em seu laboratório. Nixon aponta para uma bolha roxa volumosa nas fotos.

“Vimos as mesmas coisas que vimos recentemente… na década de 1990”, disse Nixon. Mas por causa de preconceitos sobre placas amilóides, ele e seus colegas não conseguiram reconhecer as bolhas pelo que realmente eram. Mesmo que tivessem, e se tivessem contado a alguém, “nós teríamos sido expulsos do campo naquela época”, disse ele. “Fui capaz de sobreviver tempo suficiente para que agora as pessoas acreditem.”

As Placas Suspeitas

Os cientistas que estudam a doença de Alzheimer muitas vezes trazem uma profunda paixão ao seu trabalho, não apenas porque tratam de um grande problema de saúde, mas porque é um problema que geralmente atinge perto de casa. Esse é certamente o caso para Kyle Travaglini, um pesquisador de Alzheimer no Allen Institute for Brain Science em Seattle.

Em um dia quente de agosto de 2011, quando Travaglini estava começando seu primeiro ano na Universidade da Califórnia, em Los Angeles, ele recebeu seus avós para uma visita à faculdade. Quando menino, ele passara muitas horas felizes passeando com a avó no Jardim da Amizade Japonesa de San Diego, então parecia certo que eles fizessem um tour pelo campus da UCLA juntos.

Ele e seus avós passearam entre os pinheiros gigantes da universidade e por suas vastas praças abertas. Eles olharam para as belas fachadas de tijolos e telhas de edifícios construídos em estilo românico. Seus avós radiantes perguntaram a ele sobre tudo o que eles passaram. “O que é esse prédio?” sua avó perguntaria.

Então ela enfrentaria o mesmo prédio e perguntaria novamente. E de novo.

“Essa turnê foi quando eu comecei a perceber … algo está realmente errado”, disse Travaglini. Nos anos seguintes, sua avó frequentemente culpou seu esquecimento por estar cansada. “Acho que ela nunca realmente quis que víssemos”, disse ele. “Era muito mascaramento.” Eventualmente, sua avó foi diagnosticada com a doença de Alzheimer, assim como sua própria mãe e dezenas de milhões de outras pessoas ao redor do mundo.

Seu avô inicialmente resistiu à ideia de que ela tinha a doença de Alzheimer, como costumam acontecer os cônjuges dos pacientes, de acordo com Patira. Essa negação acabou se transformando em frustração por não haver nada que eles pudessem fazer, disse Travaglini.

A velhice não garante o desenvolvimento da doença de Alzheimer – mas é o maior fator de risco. E à medida que a expectativa de vida média global aumenta, a doença de Alzheimer perdura como um grande problema de saúde pública e um dos maiores mistérios não resolvidos da medicina moderna.

Começando com comprometimento da memória e declínio cognitivo, a doença acaba afetando o comportamento, a fala, a orientação e até mesmo a capacidade de movimentação de uma pessoa. Como o cérebro humano vivo é complexo e os experimentos são praticamente impossíveis, os cientistas geralmente precisam confiar em modelos de roedores da doença que nem sempre se traduzem em humanos. Além do mais, os pacientes com doença de Alzheimer muitas vezes têm outros tipos de demência ao mesmo tempo, o que torna difícil separar o que exatamente está acontecendo no cérebro.

Embora ainda não saibamos o que causa a doença de Alzheimer, nosso conhecimento sobre a doença aumentou dramaticamente desde 1898, quando Emil Redlich, médico da Segunda Clínica Psiquiátrica da Universidade de Viena, usou pela primeira vez a palavra “placas” para descrever o que ele visto no cérebro de dois pacientes diagnosticados com “demência senil”. Em 1907, o psiquiatra alemão Alois Alzheimer descreveu a presença de placas, emaranhados e atrofia visualizados por uma técnica de coloração de prata no cérebro de Auguste Deter, uma mulher que morreu aos 55 anos de “demência pré-senil”. Nesse mesmo ano, o psiquiatra tcheco Oskar Fischer relatou 12 casos de placas, às quais ele se referiu como “drusas”, palavra alemã que designa uma cavidade em uma rocha com o interior forrado de cristais.

Em 1912, Fischer identificou dezenas de pacientes com demência com placas e descreveu seus casos em detalhes sem precedentes. No entanto, Emil Kraepelin, fundador da psiquiatria moderna e chefe de Alzheimer em uma clínica psiquiátrica em Munique, Alemanha, decretou que a condição deveria ser chamada de “doença de Alzheimer”. Fischer e suas contribuições foram perdidas por décadas depois que ele foi preso pela Gestapo em 1941 e levado para uma prisão política nazista, onde morreu.

Nas décadas seguintes, mais conhecimento sobre a doença foi surgindo, mas continuou sendo um nicho de interesse. Larson lembra que quando era estudante de medicina na década de 1970, a doença de Alzheimer ainda era ignorada pelos pesquisadores - assim como o envelhecimento em geral. Era aceito que, quando você envelhece, deixa de ser capaz de se lembrar das coisas.

Os “tratamentos” para essas condições da velhice podem ser angustiantes. “As pessoas eram amarradas em cadeiras e recebiam drogas que as tornavam piores”, disse Larson. Todos pensavam que a demência era apenas uma consequência do envelhecimento.

Tudo isso mudou na década de 1980, no entanto, quando uma série de artigos estabeleceu a descoberta crítica de que os cérebros de pacientes idosos com demência e os cérebros de pacientes mais jovens com demência pré-senil pareciam iguais. Médicos e pesquisadores perceberam que a demência pode não ser apenas uma consequência da velhice, mas uma doença discreta e potencialmente tratável. Então a atenção começou a chegar. “O campo está estourando pelas costuras há décadas”, disse Larson.

No início, havia muitas teorias vagas e não testáveis ​​sobre o que poderia estar causando a doença de Alzheimer, variando de vírus e exposição ao alumínio a toxinas ambientais e uma ideia nebulosa chamada “envelhecimento acelerado”. Um momento decisivo ocorreu em 1984, quando George Glenner e Caine Wong, da Universidade da Califórnia, em San Diego, descobriram que as placas na doença de Alzheimer e as placas no cérebro de pessoas com síndrome de Down (o distúrbio cromossômico trissomia 21) eram feitas do mesma proteína beta-amilóide. A formação de placas amilóides na síndrome de Down foi conduzida geneticamente, então isso pode significar que o mesmo aconteceu com a doença de Alzheimer?

De onde veio esse beta-amilóide não está claro. Talvez tenha sido liberado pelos próprios neurônios, ou talvez tenha vindo de outro lugar do corpo e se infiltrado no cérebro através do sangue. Mas, de repente, os pesquisadores tinham um provável suspeito para culpar pela neurodegeneração que se seguiu.

O artigo de Glenner e Wong chamou a atenção para a ideia de que o amiloide pode ser a causa raiz do mal de Alzheimer. Mas foi necessária uma descoberta genética seminal de John Hardyno laboratório da St. Mary's Hospital Medical School, em Londres, para eletrizar a comunidade de pesquisa.

A Maldição da Família 23

Tudo começou em uma noite de 1987, quando Hardy vasculhava uma pilha de cartas em sua mesa. Como estava tentando descobrir mutações genéticas que poderiam levar ao mal de Alzheimer, ele e sua equipe publicaram um anúncio em um boletim informativo da Alzheimer's Society, buscando a ajuda de famílias nas quais mais de um indivíduo havia desenvolvido a doença. As cartas chegaram em resposta. Hardy começou a ler do topo da pilha, mas a primeira carta que a equipe recebeu — aquela que mudou tudo — estava no final.

“Acho que minha família pode ser útil”, dizia a carta de Carol Jennings, uma professora de Nottingham. O pai de Jennings e vários de seus tios e tias foram diagnosticados com a doença de Alzheimer em seus 50 anos. Os pesquisadores enviaram uma enfermeira para coletar amostras de sangue de Jennings e seus parentes, que Hardy anonimizou em seu trabalho como Família 23 (porque a carta de Jennings foi a 23ª que ele leu). Nos anos seguintes, eles sequenciaram os genes da família, em busca de uma mutação compartilhada que pudesse ser a pedra de Roseta para entender a doença.

Em 20 de novembro de 1990, Hardy e seus colegas de equipe estavam no escritório de seu laboratório, ouvindo seu colega Marie-Christine Chartier-Harlin descrever os últimos resultados de seu sequenciamento genético. “Assim que ela encontrou a mutação, sabíamos o que significava”, disse Hardy. A família de Jennings tinha uma mutação no gene da proteína precursora de amilóide (APP), que os pesquisadores haviam isolado pela primeira vez apenas alguns anos antes. Como o próprio nome sugere, APP é a molécula que as enzimas quebram para formar o beta-amilóide; a mutação causou uma superprodução do amilóide.

Hardy voltou correndo para casa naquele dia e se lembra de ter dito à esposa, que estava amamentando o primeiro filho enquanto ouvia as novidades, que o que eles acabaram de descobrir “vai mudar nossas vidas”.

Alguns meses depois, perto do Natal, Hardy e sua equipe organizaram uma conferência na clínica geriátrica de um hospital em Nottingham para apresentar suas descobertas a Jennings e sua família. Havia uma irmã, lembra Hardy, que ficava dizendo: “Graças a Deus, senti minha falta”. Mas ficou óbvio para Hardy, depois de passar algum tempo com ela, que não; todos os outros membros da família já sabiam que ela também tinha a doença.

A família de Jennings era levemente religiosa, disse Hardy. Ficaram dizendo que talvez tenham sido escolhidos para ajudar na pesquisa. Eles estavam angustiados, mas orgulhosos do que haviam contribuído – como deveriam estar, disse Hardy.

Em fevereiro seguinte, Hardy e sua equipe publicaram seus resultados in Natureza, apegando-se no mundo ao APP mutação e seu significado. A forma da doença de Alzheimer que a família Jennings tem é rara, afetando apenas cerca de 600 famílias em todo o mundo. Pessoas com pais portadores da mutação têm 50% de chance de herdá-la e desenvolver a doença – se o fizerem, é quase certo que a desenvolverão antes dos 65 anos.

Ninguém sabia até que ponto as semelhanças poderiam ir entre o tipo de doença de Alzheimer herdada dos Jennings e a forma muito mais comum de início tardio que normalmente ocorre após os 65 anos de idade. Ainda assim, a descoberta foi sugestiva.

No ano seguinte, durante um longo fim de semana, Hardy e seu colega Gerald Higgins digitaram uma perspectiva marcante que usou o termo “hipótese da cascata amiloide” pela primeira vez. “Escrevi o que pensei ser um artigo simples dizendo, basicamente, se o amilóide causa a doença neste caso, talvez o amilóide seja a causa em todos os casos”, disse Hardy. “Eu apenas digitei, enviei para Ciência e eles o aceitaram sem nenhuma alteração. Ele não previu o quão popular se tornaria: já foi citado mais de 10,000 vezes. Ele e uma revisão anterior publicada por Dennis Selkoe, pesquisador da Harvard Medical School e do Brigham and Women's Hospital em Boston, tornaram-se documentos fundamentais para a nova hipótese da cascata amilóide.

Olhando para trás naqueles primeiros dias, “pensei que as terapias anti-amilóides seriam como uma bala mágica”, disse Hardy. “Eu certamente não penso isso agora. Acho que ninguém pensa isso.”

Sacos de ácido com vazamento

Os pesquisadores logo começaram a se concentrar na beleza e simplicidade da hipótese da cascata amilóide, e um objetivo coletivo de atingir as placas e se livrar delas como um remédio para a doença de Alzheimer começou a surgir.

No início dos anos 1990, o campo tornou-se “monolítico em seu pensamento”, disse Nixon. Mas ele e alguns outros não estavam convencidos. A ideia de que o amiloide só matava os neurônios depois de ser secretado e formar depósitos entre as células fazia menos sentido para ele do que a possibilidade de que o amilóide se acumulasse dentro dos neurônios e os matasse antes de ser liberado.

Nixon estava seguindo o fio de uma teoria diferente na Harvard Medical School. Na época, Harvard tinha um dos primeiros bancos de cérebros do país. Quando alguém morria e doava seu cérebro para a ciência, ele era cortado em fatias e congelado a 80 graus Celsius negativos para exame posterior. “Foi uma grande operação”, disse Nixon, e uma que fez de Harvard um centro para a pesquisa de Alzheimer.

Um dia, Nixon ligou um microscópio e apontou para uma fatia de cérebro manchada com anticorpos contra certas enzimas. Através da luz do microscópio, ele pôde ver que os anticorpos estavam reunidos em placas fora das células. Foi imensamente surpreendente: as enzimas em questão geralmente eram vistas apenas nas organelas chamadas lisossomos. “Isso nos sugeriu que o lisossomo era anormal e estava vazando essas enzimas”, disse Nixon.

O bioquímico belga Christian de Duve, que descobriu os lisossomos na década de 1950, às vezes se referia a eles como “sacos suicidas” porque eles são instrumentais em um processo vital (mas na época pouco compreendido) chamado autofagia (“autocomer”). Os lisossomos são vesículas de membrana contendo uma pasta ácida de enzimas que quebram moléculas obsoletas, organelas e qualquer outra coisa que a célula não precise mais, incluindo proteínas mal dobradas e patógenos potencialmente prejudiciais. A autofagia é um processo essencial, mas é especialmente crítico para os neurônios porque, ao contrário de quase todas as outras células do corpo, os neurônios maduros não se dividem e se substituem. Eles devem ser capazes de sobreviver por toda a vida.

Estariam partes dos neurônios adjacentes degenerando e vazando as enzimas? Os neurônios estavam desmoronando completamente? O que quer que estivesse acontecendo, sugeria que as placas não eram simplesmente produtos de amilóide se acumulando no espaço entre os neurônios e os matando. Algo pode estar errado dentro dos próprios neurônios, talvez até antes da formação das placas.

Mas Selkoe e outros colegas de Harvard não compartilhavam do entusiasmo de Nixon sobre as descobertas lisossômicas. Eles não eram hostis à ideia e todos permaneceram colegiais. Nixon até serviu no comitê de tese de Tanzi, que nomeou o APP gene e foi um dos primeiros a isolá-lo, e que se tornou um ardente defensor da hipótese da cascata amilóide.

“Todas essas pessoas eram amigas. … Tínhamos apenas pontos de vista diferentes”, disse Nixon. Ele lembra que eles foram parabenizados pelo trabalho bem feito, mas com um tom, disse ele, de “pessoalmente não achamos que seja tão relevante para a doença de Alzheimer quanto a história do beta-amilóide. E, francamente, não nos importamos.

Nenhuma Alternativa Permitida

Nixon dificilmente foi o único a nutrir alternativas para a hipótese da cascata amilóide. Alguns pesquisadores pensaram que a resposta poderia estar nos emaranhados tau – feixes anormais de proteínas dentro dos neurônios que também são características da doença de Alzheimer e ainda mais intimamente ligadas aos sintomas cognitivos do que as placas amilóides. Outros pensaram que a atividade imunológica excessiva ou mal colocada poderia estar inflamando e danificando o delicado tecido neural. Outros ainda começaram a suspeitar de disfunções no metabolismo do colesterol ou nas mitocôndrias que alimentam os neurônios.

Mas, apesar da variedade de teorias alternativas, no final da década de 1990, a hipótese da cascata amiloide era claramente a queridinha do establishment da pesquisa biomédica. Agências de financiamento e empresas farmacêuticas estavam começando a despejar bilhões no desenvolvimento de tratamentos anti-amilóides e ensaios clínicos. Pelo menos em termos de financiamento relativo, as alternativas foram varridas para debaixo do tapete.

Vale a pena considerar o porquê. Embora os principais elementos da hipótese amilóide ainda fossem uma cifra, como de onde veio o amilóide e como ele matou os neurônios, a ideia era, de certa forma, gloriosamente específica. Apontou para uma molécula; apontava para um gene; apontava para uma estratégia: livrar-se dessas placas para deter a doença. Para todos os desesperados para acabar com a miséria do flagelo do Alzheimer, pelo menos oferecia um plano de ação.

Em contraste, outras teorias ainda eram relativamente disformes (em grande parte porque não haviam recebido tanta atenção). Diante da escolha de buscar curas baseadas em amilóide ou buscar algo nebuloso-mais-que-amilóide, as comunidades médica e farmacêutica fizeram o que parecia ser a escolha racional.

“Houve uma espécie de competição darwiniana de ideias sobre quais seriam testadas”, disse Hardy, “e a hipótese amilóide venceu”.

Entre 2002 e 2012, 48% dos medicamentos para Alzheimer em desenvolvimento e 65.6% dos ensaios clínicos foram focados no beta-amilóide. Apenas 9% das drogas visavam os emaranhados de tau, os únicos alvos além do amilóide que eram considerados causas potenciais da doença. Todos os outros candidatos a medicamentos visavam proteger os neurônios da degeneração para amortecer os efeitos da doença depois que ela começou. Alternativas para a hipótese da cascata amiloide dificilmente estavam em cena.

Se ao menos as drogas focadas em amilóide tivessem funcionado.

Drogas e esperanças frustradas

Não demorou muito para que resultados decepcionantes começassem a aparecer nos testes de drogas e testes experimentais da hipótese amiloide. Em 1999, a empresa farmacêutica Elan criou uma vacina destinada a treinar o sistema imunológico para atacar a proteína amilóide. A empresa interrompeu o teste em 2002, no entanto, porque alguns pacientes que receberam a vacina desenvolveram inflamação cerebral perigosa.

Nos anos seguintes, várias empresas testaram os efeitos de anticorpos sintéticos contra amilóide e descobriram que eles não causavam alterações na cognição dos pacientes com Alzheimer que os recebiam. Outros testes de drogas visaram as enzimas que clivaram o beta-amilóide da proteína APP parental, e alguns tentaram limpar as placas existentes no cérebro dos pacientes. Nenhum deles funcionou como esperado.

Em 2017, 146 candidatos a medicamentos para o tratamento da doença de Alzheimer foram considerados malsucedidos. Apenas quatro medicamentos foram aprovados e tratavam os sintomas da doença, não sua patologia subjacente. Os resultados foram tão decepcionantes que, em 2018, a Pfizer desistiu da pesquisa de Alzheimer.

A 2021 rever que comparou os resultados de 14 dos principais estudos confirmou que a redução do amiloide extracelular não melhorou muito a cognição. Também houve falhas em testes que se concentraram em outros alvos além do amiloide, como inflamação e colesterol, embora houvesse muito menos testes para essas alternativas e, portanto, muito menos falhas.

“Foi tão triste”, disse Jéssica Young, professor associado da Universidade de Washington. Enquanto ela estudava, primeiro buscando biologia celular, depois neurobiologia e, finalmente, a pesquisa de Alzheimer especificamente, ela assistiu ao fracasso de vários testes clínicos. Foi “desanimador para os cientistas mais jovens que realmente queriam tentar fazer a diferença”, disse ela. “Tipo, como vamos superar isso? Não está funcionando."

Houve um breve ponto brilhante, no entanto. Em 2016, um teste inicial de aducanumab, um medicamento desenvolvido pela Biogen, mostrou-se promissor para reduzir placas amilóides e retardar o declínio cognitivo de pacientes com Alzheimer, os autores relatado em Natureza.

Mas em 2019, a Biogen encerrou seu ensaio clínico de fase 3, dizendo que o aducanumabe não funcionou. No ano seguinte, depois de reanalisar os dados e concluir que o aducanumabe funcionou em um dos ensaios afinal - modestamente, em um subconjunto de pacientes - a Biogen solicitou a aprovação do medicamento da Food and Drug Administration.

A FDA aprovou o aducanumabe em 2021, apesar das objeções de seus consultores científicos, que argumentaram que seus benefícios pareciam marginais demais para superar seus riscos. Mesmo vários pesquisadores que eram leais à hipótese amilóide ficaram furiosos com a decisão. O Medicare decidiu não cobrir o custo do medicamento, portanto, as únicas pessoas que tomam aducanumabe estão em ensaios clínicos ou podem pagar do próprio bolso. Após três décadas de pesquisa global centrada principalmente na hipótese amilóide, o aducanumabe é o único medicamento aprovado que visa a neurobiologia subjacente para retardar a progressão da doença.

“Você pode ter a mais bela hipótese, mas se não funcionar com eficácia terapêutica, então não vale nada”, disse Nixon.

'Apenas mais uma experiência'

É claro que as falhas dos ensaios clínicos não significam necessariamente que a ciência em que se baseiam seja inválida. Na verdade, os defensores da hipótese amilóide frequentemente argumentam que muitas das terapias tentadas podem ter falhado porque os pacientes inscritos nos ensaios não receberam os medicamentos anti-amilóide cedo o suficiente na progressão de sua doença.

O problema com essa defesa é que, como ninguém sabe ao certo o que causa a doença de Alzheimer, não há como saber quão precocemente as intervenções precisam ser feitas. Os fatores de risco podem surgir quando você tem 50 ou 15 anos. Se acontecerem muito cedo na vida, são causas definitivas de uma condição que ocorre décadas depois? E quão útil pode ser um tratamento em potencial se precisa ser prescrito tão cedo?

“A hipótese amiloide evoluiu ao longo do tempo, de modo que toda vez que há um novo conjunto de descobertas que questiona algum aspecto dela, ela se transforma em uma hipótese diferente”, disse Nixon. Mas a premissa fundamental, de que as placas amilóides extracelulares são o gatilho para todas as outras patologias, permaneceu a mesma.

Para Small, um pesquisador que trabalha com teorias alternativas, alguns dos defensores da cascata amiloide que continuam prendendo a respiração por resultados encorajadores “deixaram de ser cientistas desapaixonados para se tornarem um pouco mais ideológicos e religiosos”, disse ele. “Eles estão nesse tipo de mundo autorrealizável de sempre 'apenas mais um experimento'. Não faz sentido científico.”

Além disso, Small observa que enquanto os testes de drogas estavam fracassando, novas descobertas científicas também estavam abrindo buracos na hipótese fundamental. Estudos de neuroimagem, por exemplo, estavam confirmando achados de autópsias anteriores de que algumas pessoas que morreram com extensos depósitos de amiloide no cérebro nunca sofreram de demência ou outros problemas cognitivos.

As falhas também dão mais significado a uma “incompatibilidade anatômica” que o Alzheimer notado mais de cem anos atrás: As duas regiões do cérebro onde começa a patologia neural da doença de Alzheimer - o hipocampo e o córtex entorrinal próximo - geralmente mostram o menor acúmulo de placas amilóides. Em vez disso, as placas amilóides primeiro se depositam no córtex frontal, que se envolve em estágios posteriores da doença e não mostra muita morte celular, disse Small. Décadas podem se passar entre o primeiro aparecimento de depósitos de amiloide e tau e a morte neural e o declínio cognitivo observados na doença – o que levanta questões sobre a conexão causal entre eles.

A hipótese sofreu outro golpe em julho passado, quando um artigo bombástico in Ciência revelou que os dados do influente 2006 Natureza papel ligando placas amilóides a sintomas cognitivos da doença de Alzheimer pode ter sido fabricado. A conexão reivindicada pelo jornal convenceu muitos pesquisadores a continuar perseguindo as teorias amilóides na época. Para muitos deles, a nova exposição criou uma “grande mossa” na teoria amilóide, disse Patira.

Aisen reconhece que a ciência deve encorajar os pesquisadores a adotar abordagens diferentes. “Mas é claro que, na medicina acadêmica e na ciência comercial, todo mundo depende muito do resultado”, disse ele. “As carreiras dependem da resposta.”

E havia muita coisa em jogo na hipótese amilóide. Leva em média mais de uma década e US$ 5.7 bilhões para desenvolver uma única droga para a doença de Alzheimer. “As empresas farmacêuticas não hesitam em dizer que investiram muitos bilhões de dólares nisso”, disse Nixon.

Talvez por causa desses compromissos pesados ​​e do quase bloqueio que a hipótese amilóide teve na atenção do público, alguns pesquisadores enfrentaram pressão para aceitá-la, mesmo depois que seu histórico de insucesso ficou claro.

Quando Travaglini era aluno de pós-graduação do primeiro ano na Universidade de Stanford em 2015, ele foi atraído pela pesquisa de Alzheimer como foco de sua tese de doutorado. Parecia uma escolha natural: sua avó havia sido oficialmente diagnosticada com a doença e ele já havia passado dezenas de horas vasculhando a literatura médica em busca de informações que pudessem ajudá-la. Ele procurou o conselho de dois professores que ministravam uma aula de biologia celular que ele estava cursando.

“Eles diziam: 'Nem foque seu projeto de aula nisso'”, disse Travaglini. Eles garantiram a ele que o Alzheimer basicamente já estava resolvido. “Vai ser amilóide”, ele se lembra deles dizendo. “Haverá medicamentos anti-amilóides que funcionarão nos próximos dois ou três anos. Não se preocupe com isso.

Travaglini então foi a um terceiro professor, que também lhe disse para evitar o Alzheimer, não porque seria resolvido, mas porque “é muito complicado”. Em vez disso, enfrente o Parkinson, disse o professor: os cientistas tinham uma noção muito melhor dessa doença, e era um problema muito mais simples.

Travaglini arquivou seus planos de trabalhar na doença de Alzheimer e, em vez disso, fez sua tese sobre o mapeamento do pulmão.

Pesquisadores que já estavam comprometidos com abordagens não amilóides para a doença de Alzheimer dizem que encontraram muita resistência. Muitas pessoas “sofreram sob o jugo do povo amilóide”, disse Small. Eles não conseguiam subsídios ou financiamento – e eram, em geral, desencorajados a seguir as teorias que realmente queriam seguir.

“Foi frustrante tentar divulgar histórias diferentes”, disse Weaver. Tem sido “uma luta árdua” conseguir financiamento para seu trabalho não amilóide.

Quando George Perry, professor da Universidade do Texas, em San Antonio, apresentou suas teorias de que o amiloide vinha de dentro dos neurônios, “todo mundo odiava”, disse ele. “Eu interrompi o trabalho porque não consegui financiamento para isso.”

“Não há nenhuma grande conspiração nem nada” para proibir abordagens alternativas, disse Rick Livesey, professor de biologia de células-tronco na University College London. Mas ele observa que “existem alguns problemas em torno da inovação na pesquisa de demência”.

Em 2016, Christian Behl, professor de bioquímica no University Medical Center da Johannes Gutenberg University of Mainz, na Alemanha, deu o passo ousado de organizar uma reunião chamada “Beyond Amyloid”, uma discussão aberta de novas ideias sobre as causas da doença de Alzheimer. “Pessoalmente, recebi algumas críticas de diferentes colegas dos campos amilóides que não gostaram da ideia de fazer tal reunião”, disse ele.

endossomos aumentados

Apesar dos obstáculos, algumas pesquisas em cascata não amilóide fizeram progressos marcantes durante o início dos anos 2000. Em particular, uma descoberta crítica por volta da virada do milênio revigorou o interesse pela explicação lisossômica.

Anne Cataldo, pós-doutoranda no laboratório de Nixon, estava estudando as propriedades de organelas chamadas endossomos nos cérebros doados por Harvard. Os endossomos são uma rede altamente dinâmica de vesículas que ficam sob a membrana celular e auxiliam os lisossomos. O trabalho deles é receber proteínas e outros materiais de fora da célula, classificá-los e enviá-los para onde precisam ir – às vezes para os lisossomos para autofagia. (Pense nos endossomos como uma versão celular do FedEx, disse Young.)

Cataldo notou que nos cérebros de pacientes com Alzheimer, os endossomos nos neurônios eram anormalmente grandes, como se os endossomos estivessem lutando para processar as proteínas que estavam captando. Se as moléculas destinadas à destruição não forem rotuladas, recicladas ou enviadas adequadamente, essa interrupção da via endossomal-lisossomal pode desencadear uma cascata de problemas dentro e fora das células. (Imagine pacotes não classificados e não entregues se acumulando na frota de caminhões da FedEx.)

O aumento do endossomo pode ter parecido apenas uma consequência da crescente patologia cerebral, exceto por dois pontos importantes: não aconteceu nos cérebros de pessoas com outras doenças neurodegenerativas que eles examinaram, apenas Alzheimer. E o aumento começou a acontecer antes que as placas amiloides fossem depositadas.

“Essa descoberta foi muito importante”, disse Nixon.

Além disso, Cataldo mostrou que os endossomos estavam aumentados em pessoas que ainda não apresentavam sintomas de Alzheimer, mas que carregavam uma mutação, APOE4, que afetou a forma como seu corpo lida com o colesterol. APOE4 é o fator de risco genético mais significativo já encontrado para a doença de Alzheimer de início tardio. (É a mutação que o ator Chris Hemsworth, famoso como o super-herói do cinema Thor, descobriu recentemente que carrega.) Pessoas que têm uma cópia de APOE4 têm um risco duas a três vezes maior de desenvolver a doença de Alzheimer; pessoas como Hemsworth, que têm duas cópias, têm um risco elevado de oito a doze vezes.

Cataldo, Nixon e seus colegas publicou suas descobertas em 2000. Desde então, as evidências implicaram as rupturas lisossômicas em problemas que vão desde doenças neurodegenerativas até “doenças de armazenamento lisossômico”, nas quais moléculas tóxicas se acumulam nos lisossomos em vez de se decompor. Também foi descoberto que quando o APP é clivado para produzir beta-amilóide nos neurônios, isso acontece dentro de seus endossomos. E estudos mostraram que o sistema endossomal-lisossomal rotineiramente começa a desacelerar e a funcionar mal nas células envelhecidas – um fato que transformou essas organelas em tópicos importantes para pesquisas sobre longevidade.

Cataldo morreu em 2009 e o trabalho com endossomos no laboratório de Nixon e com seus colaboradores estagnou. Mas Small e sua equipe estavam profundamente envolvidos nessa área de pesquisa na época. Em 2005, eles encontrou provas que em certos endossomos, um complexo de proteínas conhecido como retrômero pode estar funcionando mal na doença de Alzheimer e desencadear engarrafamentos endossomais que causam o acúmulo de amiloide nos neurônios.

O poder persuasivo da genética

Assim como os experimentos genéticos no laboratório de Hardy e outros ajudaram a impulsionar a hipótese da cascata amilóide à proeminência, a genética fez algo semelhante para as hipóteses alternativas nos últimos 15 anos. “A genética é definitivamente vista como a âncora para as pessoas tentarem entender as coisas”, disse Livesey.

Começando em 2007, estudos estatísticos maciços do genoma identificaram dezenas de novos riscos genéticos para a doença de Alzheimer. Esses genes eram geralmente muito mais fracos em seus efeitos do que APOE4, mas todos eles aumentaram a probabilidade de alguém desenvolver a doença de Alzheimer. Eles também conectaram diretamente as formas tardias da doença a múltiplas vias bioquímicas nas células, incluindo o sistema imunológico, o metabolismo do colesterol e o sistema endossomal-lisossomal. Muitos desses genes também estavam entre os primeiros a se tornarem ativos na doença de Alzheimer. Essas descobertas foram quando outros começaram a acreditar que “isso é significativo”, disse Nixon.

A hipótese endossômica-lisossomal não estava apenas se tornando mais concreta; parecia cada vez mais provável que fosse uma peça essencial do quebra-cabeça do Alzheimer.

Os defensores da hipótese da cascata amilóide, no entanto, ainda acreditam que a genética está do seu lado. Os únicos três genes conhecidos por causar diretamente a doença de Alzheimer, em vez de apenas aumentar o risco, são para as proteínas APP (a ruína da família Jennings), presenilina 1 e presenilina 2 – e mutações em todos os três causam engavetamentos de amilóide .

“Qualquer um que olhe para isso e diga que o amiloide não é causador está apenas escondendo a cabeça no chão ou está sendo dissimulado”, disse Tanzi. “A genética o libertará.”

Mas estudos também sugeriram que esses genes podem estar envolvidos de maneiras que não dependem da hipótese amilóide. Por exemplo, em 2010, Nixon e sua equipe relatado que as mutações na presenilina 1 interromperam a função lisossômica. As evidências também sugeriram que todos os três genes causais estão envolvidos no aumento dos endossomos.

Os debates sobre o que as descobertas significam ainda são acirrados, mas muitos pesquisadores no campo da doença de Alzheimer estão sentindo um estrondo sob seus pés à medida que o campo muda para a ideia de que “amilóide não é importante, mas não é a única coisa”, disse Nixon. “Agora há um número suficiente de pessoas [a bordo] que acho que a mensagem é: 'Faça o que quiser agora'.”

flores da demência

Na mesa de Nixon está uma cópia da edição de junho da Nature Neuroscience, e ao lado uma caneca com a capa da edição impressa, dada a ele pelo autor principal do estudo.

No artigo de capa dessa edição, Nixon e sua equipe relataram uma das evidências mais poderosas até agora de que a versão simples da hipótese amilóide está errada e que algo mais profundo dentro dos neurônios está funcionando mal. Se suas descobertas em camundongos e um punhado de tecidos humanos forem verdadeiras em estudos de acompanhamento, elas podem mudar criticamente nossa compreensão das origens da doença de Alzheimer.

Usando uma nova sonda, eles rotularam fluorescentemente os lisossomos envolvidos na autofagia em camundongos que haviam sido geneticamente induzidos a desenvolver a doença de Alzheimer. A sonda permitiu que os pesquisadores observassem o progresso da doença em camundongos vivos sob um microscópio confocal gigante. A primeira das micrografias resultantes foi “a imagem mais espetacular que já coletamos”, disse Nixon. “Estava tão fora do reino de qualquer coisa que eu já tinha visto.” Mostrou estruturas no cérebro que pareciam flores.

Essas “flores” eram neurônios cheios de acúmulos tóxicos de proteínas e moléculas. Após uma disputa entre os membros da equipe, a equipe decidiu nomear esses neurônios “PANTHOS”, da antiga palavra grega para flor (ánthos) com um “p” adicionado para veneno.

Trabalhos posteriores revelaram que os neurônios PANTHOS eram produtos da autofagia que deram errado. Normalmente, na autofagia, lisossomos altamente ácidos que transportam enzimas digestivas se fundem com vesículas que transportam resíduos. A fusão resulta em uma estrutura conhecida como autolisossomo, na qual os resíduos são digeridos e depois reciclados na célula. Em camundongos com Alzheimer, no entanto, os autolisossomos estavam inchados com acúmulos de beta-amilóide e outras proteínas residuais. Os lisossomos e autolisossomos não eram ácidos o suficiente para as enzimas digerirem os resíduos.

Os neurônios continuaram produzindo mais e mais autolisossomos, cada um deles crescendo cada vez mais. Logo eles estavam cutucando a membrana celular, empurrando-a para fora para formar as “pétalas” das formas de flores que Nixon tinha visto. Autolisossomos ingurgitados também se acumularam no centro do neurônio, fundindo-se com as organelas de lá e formando pilhas de fibrilas amiloides que começaram a se parecer com placas.

Eventualmente, os autolisossomos estouram e liberam suas enzimas tóxicas, danificando e matando lentamente a célula. O conteúdo da célula morta vazou para o espaço circundante – e começou a envenenar as células próximas, que por sua vez também se tornaram neurônios PANTHOS antes de explodir. A microglia, células que fazem parte do sistema imunológico do cérebro, mergulhou para limpar a bagunça, mas no processo também começou a danificar os neurônios próximos.

Nixon e seus colegas de trabalho também perceberam outra coisa: com os métodos tradicionais de coloração e imagem, as massas de proteínas acumuladas nos autolisossomos dentro dos neurônios PANTHOS teriam se parecido exatamente com as clássicas placas amiloides fora das células. As placas amiloides extracelulares não estavam matando as células – porque as células já estavam mortas.

Sua descoberta implicava que as terapias anti-amilóides seriam inúteis. “É como tentar curar uma doença em alguém que está enterrado no cemitério”, disse Nixon. “Remover a placa é remover a lápide.”

Como suas descobertas iniciais foram em camundongos, a equipe procurou por neurônios PANTHOS semelhantes em amostras humanas. Sabendo o que procurar, eles os encontraram facilmente. Sentado nos controles do microscópio confocal que preenchia metade de uma sala escura e empoeirada no laboratório de Nixon, o cientista pesquisador Philip Stavrides alternou o campo de foco para cima e para baixo sobre uma das amostras do cérebro humano com Alzheimer. Explosões brilhantes de verdes, vermelhos e azuis das “flores” venenosas encheram a tela do microscópio.

“É realmente um artigo muito interessante e um passo mais próximo da causa”, disse Charlotte Teunissen, professor de neuroquímica nos Centros Médicos da Universidade de Amsterdã. Compreender os mecanismos das disrupções precoces na doença de Alzheimer pode ajudar não apenas no desenvolvimento de medicamentos, mas também na identificação de biomarcadores, acrescentou ela. O jornal “foi excepcional”, disse Perry.

As pessoas há muito debatem qual forma de amilóide é mais tóxica e onde causa mais danos, e este estudo forneceu ampla evidência de que a amiloide intracelular pode desempenhar um papel importante na doença, disse Aisen. O que poderia ser interessante agora, disse ele, seria os neuropatologistas verificarem com que frequência e extensão essas anormalidades aparecem no cérebro de Alzheimer. Para a pesquisa de terapia medicamentosa, ele acha que agora há “mais uma razão para continuar explorando pequenas moléculas que podem penetrar na célula e realmente inibir as enzimas que geram o beta-amilóide”.

Desde que o artigo do PANTHOS foi publicado, Nixon e sua equipe podem ter descoberto por que os lisossomos em pacientes com Alzheimer não estão se acidificando adequadamente. Quando o APP está sendo digerido no endossoma, um dos subprodutos é o beta-amilóide, mas outro é uma proteína chamada beta-CTF. Muito beta-CTF inibe o sistema de acidificação do lisossomo. Beta-CTF poderia, portanto, ser outro importante alvo potencial para o desenvolvimento de drogas que geralmente tem sido ignorado, disse Nixon.

Todas as Partes do Elefante

Uma semana depois de publicar o artigo PANTHOS, Nixon e vários outros pesquisadores receberam o Prêmio Oskar Fischer, um prêmio concedido na Universidade do Texas, em San Antonio, por novas ideias que vão além das teorias predominantes sobre a doença de Alzheimer.

O prêmio foi originalmente destinado a ser para a pessoa que apresentou a explicação mais abrangente das causas da doença de Alzheimer. Mas os fundadores acabaram dividindo-o em vários prêmios “porque é impossível capturar todos os aspectos diferentes” de uma doença tão complexa, disse Nixon.

Nixon venceu por sua descrição dos problemas na capacidade dos endossomos de trafegar proteínas e dos lisossomos para limpar as proteínas. Outros ganharam por seu trabalho em anormalidades no metabolismo do colesterol, mitocôndrias, células-tronco neurais e identidades de neurônios.

A sequência hipotética de eventos na patologia é obscura; vários argumentos podem ser feitos para o que vem primeiro, segundo ou terceiro. Mas todas as vias disfuncionais – envolvendo endossomos e lisossomos, sistema imunológico, metabolismo do colesterol, mitocôndrias, células-tronco neurais e o resto – podem ser peças entrelaçadas de um único quebra-cabeça gigantesco.

“Eles, na minha opinião, podem ser todos integrados em uma entidade, que chamo de elefante”, disse Nixon. As disfunções endossomal-lisossomais, por exemplo, podem facilmente influenciar todas as outras vias e enviar interrupções que se espalham pelas células individuais e pelo cérebro. Mas se as disfunções estiverem interligadas, pode não haver um único gatilho definitivo para a doença de Alzheimer.

Outros pesquisadores também estão começando a ver a doença de Alzheimer menos como um único distúrbio distinto do que como uma variedade de processos que dão errado juntos. Se isso for verdade, os tratamentos que visam apenas uma proteína nesta cascata, como a amilóide, podem não ter muito benefício terapêutico. Mas um coquetel de drogas – digamos, uma que atinja as pernas do elefante, uma que atinja sua cauda e outra que atinja sua tromba – pode ser suficiente para derrubar o animal.

Ainda assim, muitas pessoas insistem em lançar o debate sobre o que causa a doença de Alzheimer como um problema, disse Nixon. Eles o repreendem, argumentando que suas crenças sobre a importância do mecanismo endossomal-lisossomal devem significar que ele não acredita que o beta-amilóide tenha qualquer papel na doença. “É como se você não pudesse manter duas ideias relevantes justapostas”, disse ele.

Na doença de Alzheimer, o beta-amilóide pode ser um assassino, mas pode haver uma série de proteínas tóxicas que são igualmente importantes para matar a célula, disse ele. O beta-amilóide é como uma casca de banana em uma lata de lixo. “Há toda uma série de outros tipos de lixo que podem ser ainda mais nojentos do que a casca de banana”, disse Nixon.

Small concorda que poderia fazer mais sentido para a hipótese endossomal-lisossomal, a hipótese da neuroinflamação e a hipótese da cascata amiloide se combinarem em algum ponto em uma teoria maior. “Você pode usar a navalha de Occam”, disse ele.

As implicações de adotar essa perspectiva mais ampla podem ir além do campo do Alzheimer. As pistas obtidas com a doença de Alzheimer podem ajudar nossa compreensão de outros distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Parkinson e a esclerose lateral amiotrófica (ALS ou doença de Lou Gehrig) - e o envelhecimento. O inverso também pode se aplicar: Weaver frequentemente também lê a literatura sobre ELA e Parkinson, esperando que seus insights “se transformem em nosso mundo”, disse ele.

Novas drogas, novas teorias

O entusiasmo por explicações além da hipótese da cascata amilóide não significa que as pessoas tenham perdido o interesse nas drogas anti-amilóides que estão sendo testadas agora. Aisen e muitos outros pesquisadores ainda estão otimistas de que podemos aproveitar o sucesso moderado do lecanemab. Mesmo que as drogas abordem apenas parte do que há de errado com a doença de Alzheimer, qualquer melhora pode ser uma tábua de salvação para os pacientes.

“Os pacientes precisam de algo”, disse Weaver. “E eu realmente espero que uma dessas [ideias] dê certo.”

Depois de tantos anos de fracassos de medicamentos, os resultados do lecanemab foram boas notícias para Hardy. Ele voou de Londres para San Francisco para poder estar presente quando os resultados foram apresentados no final de novembro na conferência Clinical Trials on Alzheimer's Disease. Ele poderia ter assistido on-line aos resultados de casa, mas queria fazer parte da emoção e “ouvir o que outras pessoas pensam dos resultados”.

Embora Hardy tenha ajudado a lançar a hipótese da cascata amiloide décadas atrás e ainda acredite em seu poder, ele também sempre foi extremamente receptivo a ideias em desenvolvimento.

Em 2013, Hardy e sua equipe descobriram que mutações em um gene envolvido no sistema imunológico podem aumentar o risco de desenvolver a doença de Alzheimer de início tardio. Desde então, ele mudou o foco de seu laboratório para o estudo da micróglia. Ele suspeita que os depósitos de amiloide possam ativar a microglia diretamente para causar inflamação prejudicial.

Para muitos pesquisadores, o sistema imunológico oferece uma explicação atraente e flexível para a doença de Alzheimer, que se encaixa tanto na hipótese amilóide quanto em outras ideias. Um relatório na edição de julho de 2020 da The Lancet listou a variedade de fatores de risco conhecidos para demência, variando de poluição do ar a traumatismo craniano repetitivo e infecções sistêmicas. “Quero dizer, continua e continua”, disse Weaver. “Eles são diferentes como a noite e o dia.”

O fio que os conecta, continuou ele, é o sistema imunológico. Se você bater a cabeça e danificar os tecidos, o sistema imunológico intervém para limpar a bagunça; se você for infectado por um vírus, seu sistema imunológico acorda para combatê-lo; a poluição do ar ativa o sistema imunológico e causa inflamação. Estudos mostraram que mesmo o isolamento social pode levar à inflamação do cérebro, e a depressão é um fator de risco conhecido para demência, disse Weaver.

O sistema imunológico também está intimamente ligado ao sistema lisossômico. “Como as células usam a via lisossômica para internalizar, degradar ou reciclar proteínas é fundamental para a ocorrência de uma resposta neuroimune”, disse Young.

Mas a rede endossomal-lisossomal também é muito bem ajustada e possui uma infinidade de partes móveis que funcionam de maneira diferente em diferentes tipos de células. Isso torna o alvo mais difícil, disse Young. Ainda assim, ela espera que haja uma explosão de novos ensaios clínicos direcionados a essa rede nos próximos anos. Young, Small e Nixon estão trabalhando para atingir diferentes aspectos dessa rede.

Parte do fascínio da hipótese da cascata amiloide era que ela oferecia uma solução simples para a doença de Alzheimer. Algumas dessas outras hipóteses trazem camadas extras de complexidade, mas é uma complexidade que os cientistas – e um número crescente de startups – agora parecem dispostos a enfrentar.

Esperando por alívio

Travaglini voltou à pesquisa de Alzheimer em um estágio final de seu trabalho de doutorado. Em outubro de 2021, ele começou no Allen Institute, examinando fatias de amostras cerebrais de pessoas que morreram da doença. Ele e sua equipe estão compilando o Atlas de Células da Doença de Alzheimer de Seattle — uma referência que detalhará os efeitos da doença na mistura diversificada de células do cérebro. Como parte desse trabalho, eles estão analisando mudanças na atividade de mais de cem tipos de células no córtex durante a progressão da doença de Alzheimer.

“A face celular da doença é muito importante, porque coloca todas essas alterações e hipóteses moleculares no contexto da célula em que elas realmente estão ocorrendo”, disse Travaglini. Se você colocar proteína amiloide ou tau nas células em um prato, as células começam a se deteriorar e morrer. “Mas não ficou tão claro como diferentes tipos de células estão mudando.”

Seu trabalho já revelou informações interessantes, como o fato de que os neurônios mais vulneráveis ​​à doença são aqueles que fizeram conexões extralongas através do córtex do cérebro – onde surge grande parte de nossa capacidade cognitiva. Algo sobre esse tipo de célula pode torná-lo mais suscetível à doença, disse ele.

Travaglini e seus colegas de trabalho também observaram um aumento no número de células como a micróglia, acrescentando ainda mais evidências à ideia de que a neuroinflamação é uma parte importante do processo. Eles também já descobriram uma série de genes que são expressos de forma inadequada no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer, incluindo genes ligados à rede lisossômica-endossômica. Eventualmente, seu trabalho pode ajudar a descobrir o momento em que as coisas dão errado em células específicas, desvendando um dos maiores mistérios da doença.

Travaglini tentou visitar seus avós sempre que possível. Há um tempo, sua avó precisou ser transferida para uma casa de repouso para idosos; seu avô também foi. “Ele queria estar com ela”, disse Travaglini.

Eles eram companheiros constantes desde que se conheceram na Filadélfia na faculdade; eles se casaram há mais de 60 anos no Japão, onde ele prestou serviço militar. Sempre foi difícil para ele vê-la escapar, mas ficou ainda mais difícil recentemente quando ele também foi diagnosticado com demência, embora não com Alzheimer. Ele falava dela com amor, mas depois acrescentava “ela realmente não gosta mais de mim”, disse Travaglini. A família o lembraria que não era verdade, que era a doença.

No início da manhã de 1º de dezembro, a avó de Travaglini morreu. Ela tinha 91 anos.

Seu Alzheimer havia avançado demais para ela entender no que seu neto estava trabalhando, mas seu avô pelo menos teve a chance de saber que Travaglini fazia pesquisas nos campos da demência. “Ele estava muito orgulhoso disso”, disse Travaglini.

O apoio familiar é importante para pesquisadores como Travaglini em mais de uma maneira. Milhões de famílias estão se oferecendo para ajudar a testar novos medicamentos e novas ideias para avançar na compreensão da doença de Alzheimer, sabendo muito bem que os resultados provavelmente não se materializarão em breve para ajudá-los.

Até que tratamentos eficazes sejam encontrados, Patira continuará a tratar os pacientes com demência sob seus cuidados, segurando suas mãos durante a jornada e ajudando-os a navegar em seus relacionamentos em evolução com suas famílias. O maior medo de seus pacientes é não conseguir mais reconhecer os netos. “É doloroso pensar por si mesma”, disse ela. “E isso é doloroso de pensar para os entes queridos.”

As pesquisas na área, agora mais abertas a outras alternativas, continuarão avançando, com boas e más notícias. “Mesmo que os estudos não funcionem, você aprende algo com os fracassos”, disse Patira. “É frustrante para um clínico, mas é bom para a ciência.”

'Carol sabia das implicações'

Pouco depois da descoberta de Hardy de que o APP gene era o motivo pelo qual sua família sofria tanto com a doença de Alzheimer, Carol Jennings deixou seu emprego como professora para trabalhar em tempo integral apoiando e defendendo a pesquisa da doença de Alzheimer. Nas décadas seguintes, ela trabalhou em estreita colaboração com Hardy e depois com outros pesquisadores da University College London.

Jennings nunca fez o teste genético para o APP mutação que levou seu pai, três tias e um tio - cinco das 11 pessoas de sua família - a desenvolver a doença de Alzheimer. “Ela achou que não valia a pena, porque não havia nada que pudéssemos fazer”, disse Stuart Jennings, marido de Carol, que é ministro metodista e historiador. “Ela dizia: 'Eu posso ser atropelada por um ônibus amanhã; por que se preocupar com algo que vai acontecer daqui a 30 anos?'” Seus dois filhos também não foram testados.

Em 2012, Carol Jennings foi diagnosticada com a doença de Alzheimer. Ela tinha 58 anos.

Carol Jennings é uma das poucas pessoas que os pesquisadores podem observar e dizer exatamente por que seu cérebro se deteriorou. Os cérebros da grande maioria dos pacientes com Alzheimer, cuja doença não está ligada a um gene específico, são mais abertos à interpretação.

“O interessante é que os primeiros sintomas foram [que] as coisas que ela fazia mal pioraram”, disse Stuart Jennings. “Todos nós costumávamos brincar que ela poderia se perder indo do quarto para o banheiro.” Eventualmente, isso se tornou literalmente verdade. Ela sempre procrastinou, mas tornou-se muito de última hora.

Então as coisas em que ela era boa, como fazer malas e organizar, começaram a se deteriorar. Levou anos para ela obter um diagnóstico formal, mas quando o fez, foi traumático nos primeiros dias, disse Stuart: “Carol sabia quais eram as implicações”.

Então ela começou a dar instruções. Quando ela morrer, ela disse a Stuart, seu cérebro deve ser doado para o banco de cérebros administrado pela equipe da University College London, assim como os cérebros de seus outros familiares afetados. Ela disse a ele que ele não precisava mantê-la em casa se não pudesse lidar com isso, mas que deveria mantê-la limpa. Todos os pequenos detalhes foram resolvidos. “Ela foi brilhante. Ela organizou tudo. Eu apenas a apoiei, na verdade”, disse Stuart.

Ele conseguiu mantê-la em casa e os pesquisadores da UCL continuam acompanhando a família Jennings. O filho de Carol e Stuart, John, também trabalha em estreita colaboração com eles agora.

Enquanto falava pelo Zoom, Stuart às vezes acariciava a cabeça de Carol de seu assento ao lado dela, enquanto ela estava deitada na cama com um resfriado. Por causa de seu Alzheimer, ela não consegue mais sair da cama ou falar, a não ser para responder sim ou não a certas solicitações. Durante a conversa, ela dormia e acordava - mas quando estava acordada e assistindo à entrevista, não parecia que ela estava em silêncio.

Talvez naqueles momentos alguma parte dela estivesse de volta ao palco dando palestras sobre a doença de Alzheimer, encadeando palavras com facilidade, inspirando e impressionando o público. Em suas palestras, ela enfatizava a ideia de que “trata-se de famílias, não de tubos de ensaio e laboratórios”, disse Stuart. “Isso foi bastante poderoso, eu acho, para os representantes de drogas ouvirem.”

Carol não se incomodava com o fato de os tratamentos que alteram a doença não chegarem a tempo de ajudá-la - para ela, isso era um ponto pequeno. “Carol sempre trabalhou com o princípio de que é para as crianças e para as próximas gerações”, disse Stuart.