O que os embriões sintéticos podem e não podem fazer, agora e no futuro

Magdalena Zernicka-Goetz é Professora Bren de Biologia e Engenharia Biológica no Instituto de Tecnologia da Califórnia e Professora de Biologia e Desenvolvimento de Células-Tronco na Universidade de Cambridge.

Nesta entrevista, discutimos avanços recentes em tecnologias que nos permitem usar células-tronco para criar estruturas semelhantes a embriões com um cérebro e até um coração pulsante em um prato. Exploramos como esses embriões 'sintéticos' são construídos e os limites de sua semelhança com embriões naturais cultivados a partir de óvulos fertilizados. Ela também explica como eles podem nos ajudar a entender por que as gestações falham, como construir órgãos do zero e até mesmo como rejuvenescer corpos envelhecidos. Mas, primeiro, ela revela o principal insight que nos permitiu cultivar esses modelos de embriões em um prato mais longo do que nunca: que as células que compõem o corpo não podem fazer isso sozinhas.

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O que é um embrião sintético e para que pode ser usado?

FUTURO: Para começar, você pode explicar o que é um embrião sintético?

MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ: Na verdade, não gosto muito desse termo, para ser sincera. É confuso porque as pessoas vão se perguntar, do que isso é feito? 

Mas usamos porque é um atalho dizer que sintetizamos uma estrutura semelhante a um embrião a partir de blocos de construção. Em nosso laboratório, usamos três tipos de blocos de construção. Um bloco de construção reflete a célula-tronco para cada tipo de célula que construirá nosso corpo adulto. É chamada de célula-tronco embrionária. E os outros dois blocos de construção são células-tronco para as chamadas estruturas extraembrionárias. Uma delas é famosa, é a placenta. Este é o que conecta o bebê com o corpo da mãe através do qual o bebê será alimentado. A segunda dessas estruturas extraembrionárias é menos famosa, mas é chamada de saco vitelino. É uma espécie de saco no qual o embrião vai crescer.

Em termos gerais, quais são algumas das coisas que podemos querer fazer com modelos de embriões sintéticos?

Assim, por exemplo, mostramos que esses modelos podem ser usados ​​para entender a função de genes específicos que são críticos para alguns estágios de desenvolvimento. Sabemos, por exemplo, que há um gene que é importante para o desenvolvimento do cérebro e dos olhos. Mas não sabemos exatamente como funciona a partir de modelos reais de embriões de camundongos, porque não podemos acompanhar todo o processo do início ao fim com tanta precisão. Então agora você pode usar células-tronco embrionárias, nas quais você pode eliminar esse gene e descobrir mais sobre o estágio de desenvolvimento em que esse gene é importante e para quê. Você também pode eliminar esses genes em diferentes momentos e ver as consequências. 

Não será capaz de crescer e se desenvolver como nós, mas pode nos dar uma visão importante dos fragmentos da vida que neste momento são um mistério total.

Também podemos olhar para o papel de um ambiente específico ou metabólitos específicos. Por exemplo, as mulheres grávidas são aconselhadas a tomar ácido fólico, pois ajuda no desenvolvimento neural. Mas em que estágio exatamente isso é importante, o que isso realmente faz? 

Existe uma oportunidade de entender melhor por que tantas gestações terminam muito cedo, já que esses modelos simulam os mesmos estágios iniciais de desenvolvimento? 

Sim absolutamente. É muito importante perceber que a maioria das gestações falha no momento em que nem sabemos que estamos grávidas. As duas primeiras semanas de desenvolvimento são muito frágeis porque há grandes marcos que devem ser alcançados no momento certo. 

Primeiro, temos que produzir células-tronco para esses três tecidos que mencionei, duas extraembrionárias, uma embrionária. Temos que criá-los da maneira certa, e então esses tecidos precisam interagir uns com os outros. Mas o tempo também importa. Você não pode estender a gravidez para, digamos, 15 meses. Isso mostra que determinados marcos devem ser alcançados em determinados momentos.

Somente um tipo de célula-tronco realmente constrói o corpo, mas os outros dois são forças orientadoras, um pouco como uma mãe e um pai.

Então, quando esses marcos de desenvolvimento não estão ocorrendo corretamente, ou estão atrasados, ou ocorrem muito cedo, os embriões são abortados. Ou quando a comunicação entre esses três tipos de células é de alguma forma anormal, ou não acontece, novamente, os embriões são abortados. É por isso que tantas gestações falham. Então agora, com esses modelos, podemos ver como podemos proteger o bebê dentro do corpo da mãe. Essa é a esperança e isso é uma motivação muito importante para mim. 

Gostaria de enfatizar que agora estamos falando de modelos sintéticos de embriões de camundongos. Mas, obviamente, isso é uma espécie de protótipo para construir modelos tridimensionais de embriões humanos, mas mesmo assim não seria realmente um embrião humano. Não será capaz de crescer e se desenvolver como nós, mas pode nos dar uma visão importante dos fragmentos da vida que neste momento são um mistério total.

Então, onde estamos com modelos de embriões sintéticos humanos ou mesmo cultivando embriões humanos in vitro?

Portanto, os modelos de embriões humanos ainda não estão lá. Ainda não há toda uma estrutura semelhante a um embrião construída a partir de células-tronco humanas, que eu saiba. Quando começamos a construir modelos de embriões de camundongos derivados de células-tronco, muitas pessoas perguntaram por que não estamos fazendo isso com células-tronco humanas, e tenho certeza de que muitos de meus colegas estão tentando construir um modelo semelhante usando células-tronco humanas. Mas não é trivial. Em primeiro lugar, células-tronco humanas e células-tronco de camundongo não se desenvolvem da mesma maneira. Eles precisam de condições diferentes para serem mantidos em cultura. Para realmente ter certeza de que sabemos como fazê-lo, o modelo do mouse será um protótipo. 

Apesar disso, muitas pessoas, incluindo nós, usam células-tronco humanas em cultura para construir tecidos tridimensionais ou fragmentos de embriões. Nós os usamos para entender, por exemplo, como se forma a cavidade amniótica (o saco fechado que contém o líquido amniótico). Seríamos capazes de corrigir seu desenvolvimento quando der errado?

Mas é apenas um fragmento do embrião humano, um modelo em fase inicial de implantação na parede uterina. Neste momento, podemos cultivar embriões humanos apenas até o chamado dia 14, este é o limite onde não podemos passar. 

Criando estruturas semelhantes a embriões no laboratório

Isso é fascinante. Então, como você cria o embrião sintético de camundongo?

A maneira como construímos esses modelos de embriões sintéticos em nosso laboratório é única. Desenvolvemos essa abordagem por meio da compreensão de como o embrião se constrói na vida natural e usamos as lições do embrião para imitar esse processo no laboratório em uma placa de Petri. 

Então, usamos os três tipos de células-tronco. Tentamos juntá-las nas proporções certas, criar o ambiente certo para que os três tipos de células, e as células que delas surgirão, estejam felizes e desejem se comunicar umas com as outras. 

Isso é o essencial: usar três tipos de células – não uma – porque normalmente o desenvolvimento acontece por meio de interações entre três tipos de células. Apenas um tipo de célula-tronco realmente constrói o corpo, mas os outros dois são forças orientadoras, um pouco como uma mãe e um pai.

Eu nunca descrevi assim antes, mas você pode pensar dessa maneira porque esses dois outros tipos de células fornecem instruções e informações de sinalização, mas também constroem uma espécie de lar para o embrião ser nutrido.

Vamos retroceder um pouco. Este campo tem progredido muito nos últimos anos. Você pode me dizer quais foram os marcos realmente importantes em termos de progresso na construção desse modelo de embrião?

Devo dizer dois fatos que são bem conhecidos. Primeiro, é que as células-tronco embrionárias podem ser mantidas em cultura e se propagar em cultura indefinidamente. Esta foi a descoberta de Martin Evans, que recebeu o Prêmio Nobel por isso. Sabíamos que se você pegasse algumas dessas células e as colocasse junto com um embrião, elas seriam capazes de contribuir para os tecidos adultos.

Então sabíamos que as células-tronco têm esse potencial mágico. Mas o que não sabíamos, e o que foi um avanço há cerca de 10 anos, era se seríamos capazes de construir embriões exclusivamente a partir dessas células, sem o embrião hospedeiro. Não foi como uma coisa repentina, é claro, foi passo a passo. Mas a maneira como aprendemos a fazê-lo foi primeiro observando como o embrião o faz.

Há um estágio de desenvolvimento muito precoce, chamado estágio de implantação do embrião, sobre o qual sabemos muito pouco, principalmente para os humanos. Os primeiros dias de desenvolvimento antes desta fase são muito bem trabalhados. Os três tipos de células de que falei surgem nesses primeiros dias. 

[Esses] modelos não são apenas importantes para entendermos a embriogênese, mas também para entender a gênese de tecidos específicos que constroem nossos órgãos adultos. Estamos tentando identificar as regras básicas que devem ser cumpridas.

Depois que esses três tipos de células são formados, elas começam a falar umas com as outras. Mas como eles se comunicam não era bem conhecido, pois esse é o momento em que o embrião invade o corpo da mãe, durante o processo chamado de implantação. Não podíamos imitar esse processo in vitro, então não podíamos observá-lo. Então, nosso primeiro passo foi desenvolver uma maneira de cultivar embriões reais, camundongos e humanos, através desse estágio no laboratório.

Assim que conseguimos isso, conseguimos seguir as células, rotulá-las e rastreá-las para identificar o momento em que elas se multiplicam e interagem umas com as outras. Quando acompanhamos esses eventos, percebemos que agora sabíamos o suficiente para poder imitar esses eventos com células-tronco representando os três tecidos. 

Foi uma jornada, e o primeiro e mais importante marco foi descobrir como o embrião faz isso. Em particular, perceber que o embrião recebe instruções dos dois tecidos extraembrionários. Até aqui, construímos cinco modelos adicionando diferentes combinações de células extraembrionárias às embrionárias. o primeiro modelo foi publicado em 2014, e o último modelo foi acabou de publicar.

Conte-me sobre este próximo passo. O que foi alcançado com este novo modelo em termos de quanto os embriões progridem e o que você pode ver neles? E, como eles se parecem em comparação com um óvulo fertilizado que se desenvolve em um embrião?

O último modelo agora se desenvolve até o momento em que se formam a cabeça, o coração e os somitos (segmentos ao longo dos eixos do corpo). Isso é incrível, porque não tínhamos certeza se essas estruturas semelhantes a embriões seriam boas o suficiente para alcançar esses marcos. Todos os progenitores do cérebro estão lá, e a estrutura do coração bate e bombeia o sangue. 

As lições do embrião inicial também podem nos ensinar como rejuvenescer os tecidos, porque os tecidos embrionários são tecidos jovens.

Então, quão semelhantes eles são aos embriões naturais? Eles são muito parecidos, mas não idênticos. Isso é muito interessante, porque assim você pode acompanhar o desenvolvimento dos modelos que são quase idênticos e daqueles que não são, para entender os princípios básicos que temos que cumprir para tornar um determinado tipo de tecido ou órgão perfeito.

É por isso que esses modelos são importantes não apenas para entendermos a embriogênese, mas também para entender a gênese de tecidos específicos que constroem nossos órgãos adultos. Estamos tentando identificar as regras básicas que devem ser cumpridas para que esses eventos sejam realizados adequadamente. Você pode começar a descobrir o que está acontecendo, e como você está permitindo que o embrião se construa, você pode descobrir os mecanismos desse processo e quando eles dão errado.

Onde embriões sintéticos podem levar

Conte-me um pouco mais sobre o que você, pessoalmente, quer fazer com esses modelos. Existem questões ou desafios específicos que você deseja abordar?

Meus principais interesses são duplos. O número um é entender como a vida é criada. Então, eu uso esse modelo para tentar realmente entender essa misteriosa fase da vida quando as células se comunicam, pela primeira vez, para construir algo tão complexo quanto nós mesmos. Mas este também é o momento em que a maioria das gestações falha. Se pudermos entender isso, poderemos, no futuro, ajudar a evitar essas falhas. Esta é a nossa esperança.

É um pouco como construir uma casa, certo? Você não depende dos blocos de construção para se resolverem.

As lições do embrião inicial também podem nos ensinar como rejuvenescer os tecidos, porque os tecidos embrionários são tecidos jovens. Então, ele nos ensina sobre a construção de nossos órgãos e tecidos. Esperemos que o conhecimento destes estudos — passo a passo — serão usados ​​para transplante de órgãos ou reparo de órgãos em nossos corpos adultos, quando eles falharem.

Existem barreiras existentes, técnicas ou em nossa compreensão científica, que estão impedindo o desenvolvimento e uso desses modelos?

Sim, existem, principalmente em torno da tecnologia de criação de estruturas semelhantes a embriões. Quando juntamos esses três tipos de células-tronco, contamos com as forças entre elas para criar o embrião adequado. Às vezes isso vai bem, às vezes isso não vai bem. Vemos essa variabilidade de estruturas. Então, teremos que desenvolver ferramentas para controlar melhor esses eventos. 

Por exemplo, nesta conferência que estou participando atualmente, passei um tempo discutindo optogenética com um colega. Usando a luz, ele pode estimular respostas particulares da célula. Então, podemos usar essas abordagens optogenéticas para nos ajudar a orientar o processo de auto-organização? 

Para orientar o processo de que forma?

Para projetar eventos específicos. Por exemplo, quando pensamos em criar tecidos e órgãos que possam substituir os danificados, para fazê-lo com eficiência, precisaríamos entender como podemos projetá-los. É um pouco como construir uma casa, certo? Você não depende dos blocos de construção para se resolverem. Ou, se um edifício não fosse perfeito, isso seria inaceitável. Gostaríamos de orientar o processo de construção para dar controle de qualidade. 

Então, ainda não somos capazes de ser engenheiros ou arquitetos. Em vez disso, estamos tentando criar um ambiente para que o embrião se construa e entenda esse processo e o siga, e o ajude ou perturbe. Mas ainda não estamos no processo de engenharia de tecidos. A engenharia de tecidos é muito, muito importante e será o futuro das substituições de órgãos. Muitos pacientes esperam por transplantes de fígado ou outros órgãos que estão falhando, e isso é realmente trágico. Se conseguirmos criar e reparar esses órgãos usando o conhecimento que vem de nossos estudos, será absolutamente incrível. O que fazemos e o que muitos de meus colegas fazem – a chamada bioengenharia de tecidos – é para onde vai no futuro.

Postado agosto 30, 2022