Все живые клетки питают себя, перебрасывая энергичные электроны с одной стороны мембраны на другую. Мембранные механизмы для достижения этой цели в некотором смысле столь же универсальны, как и генетический код. Но, в отличие от генетического кода, эти механизмы не везде одинаковы: две простейшие категории клеток, бактерии и археи, имеют мембраны и белковые комплексы для производства энергии, химически и структурно несходные. Из-за этих различий трудно предположить, как самые первые клетки удовлетворяли свои потребности в энергии.
Эта тайна привела Ник Лэйн, профессора эволюционной биохимии в Университетском колледже Лондона, к неортодоксальной гипотезе о происхождении жизни. Что, если жизнь возникла в геологической среде, где естественным образом возникали электрохимические градиенты через крошечные барьеры, поддерживая примитивную форму метаболизма, в то время как клетки, какими мы их знаем, эволюционировали? Место, где это могло быть возможно, напрашивалось само собой: щелочные гидротермальные источники на глубоком морском дне, внутри высокопористых скальных образований, почти похожих на минерализованные губки.
Лейн исследовал эту провокационную идею в разнообразие журнала бумага, и он коснулся этого в некоторых своих книгах, таких как Жизненно важный вопрос, где он написал: «Углеродный и энергетический обмен управляется градиентами протонов, именно то, что вентиляционные отверстия предоставили бесплатно». Более подробно он описывает эту идею для широкой публики в своей последней книге, Трансформер: глубокая химия жизни и смерти. По его мнению, метаболизм занимает центральное место в жизни, и генетическая информация возникает естественным образом из него, а не наоборот. Лейн считает, что последствия этого обращения затрагивают почти все большие загадки биологии, включая природу рака и старения.
Теория Лейна до сих пор остается лишь одной из многих в весьма разрозненной области исследований происхождения жизни. Многие, если не большинство ученых, придерживаются теорий, с которых началась жизнь. самовоспроизводящиеся смеси of РНК и другие молекулы, и что он возник на поверхности Земли или вблизи нее, питаемый солнечным светом. Исследования гидротермальных жерл как тиглей для жизни в последние десятилетия резко возросли, но некоторые из них отдают предпочтение вулканические жерла в пресной воде, не глубокие отверстия на морском дне. Тем не менее, хотя объяснение Лейна не отвечает на все вопросы о том, как зародилась жизнь, оно затрагивает сложные вопросы о том, как мог произойти энергоемкий синтез белков и других важных биомолекул.
Исследование того, как потребность в энергии влияет на эволюцию жизни и ограничивает ее, всегда было центральной темой карьеры Лейна как ученого (на его счету более 100 статей в рецензируемых журналах) и научного писателя. Лейн получил премию Биохимического общества 2015 года за вклад в науки о жизни, а в 2016 году Лондонское королевское общество вручило ему свою награду. Премия Майкла Фарадея за выдающиеся достижения в доведении науки до общественности.
Quanta недавно разговаривал с Лейном в его доме в Лондоне посредством видеоконференции. Интервью было сокращено и отредактировано для ясности.
В вашей книге утверждается, что поток энергии и материи структурирует эволюцию жизни и является механизмом метаболизма. заставляет гены существовать. Какова наиболее веская причина думать, что метаболизм, а не генетическая информация, развился первым?
Пуристический взгляд на «сначала информация» — это мир РНК, где какой-то процесс в окружающей среде создает нуклеотиды, а нуклеотиды проходят через процесс, который заставляет их соединяться в полимерные цепи. Затем у нас есть популяция РНК, и они изобретают все, потому что они способны как катализировать реакции, так и копировать себя. Но тогда как РНК изобрели весь метаболизм, клетки, пространственную структуру и так далее? Гены на самом деле не делают этого даже сегодня. Клетки происходят из клеток, а гены следуют за ними. Так почему же гены сделали это в самом начале?
И как бы они это сделали? Допустим, биохимический путь состоит из 10 ступеней, и любая из них сама по себе не очень полезна. Каждый продукт пути должен быть полезен для его развития, а это не так. Просто кажется, что так сложно развить хотя бы один путь.
Какая альтернатива?
Альтернативой является то, что эти вещи происходят спонтанно при благоприятных условиях, и что вы получаете очень небольшое количество взаимопревращений из одного промежуточного продукта в следующий промежуточный продукт на всем протяжении этого пути. Это было бы не очень много, и это было бы не очень быстро по сравнению с катализируемыми ферментами реакциями, но это было бы. Затем, когда ген возникает на какой-то более поздней стадии, он может катализировать любой из этих шагов, что, как правило, ускоряет весь путь.
Это значительно упрощает задачу. Но это также делает тревожный прогноз о том, что вся химия на этом пути должна быть одобрена. А потом вы говорите, что для другого пути и еще, и это становится все более пугающим предположением, что ядро биохимии просто оказывается термодинамически благоприятным в отсутствие генов.
Шесть или семь лет назад эту позицию было нелегко поддерживать, потому что на самом деле не было никаких доказательств в ее пользу. Но с тех пор было продемонстрировано, что по крайней мере три или четыре из этих путей происходят спонтанно и на низких уровнях в лаборатории. Не все пути завершены, но есть промежуточные этапы. Начинает казаться, что утверждение о том, что гены возникли в мире, где у нас уже был какой-то довольно сложный протометаболизм, не является необоснованным.
Давайте поговорим о том, как протометаболизм мог развиваться в глубоководных гидротермальных жерлах. Что такого в вентиляционной среде, что заставляет вас думать, что она благоприятствовала началу того, что мы называем циклом Кребса, метаболическим процессом, который извлекает энергию из углеводов, жиров и белков?
Начнем с того, с чего начинается жизнь: с водорода и углекислого газа, которые не очень легко реагируют. Как жизнь заставляет их реагировать? Как мы видим в митохондриях и некоторых бактериях, жизнь использует электрический заряд на мембране для переноса электронов от водорода на белки железа и серы, такие как ферредоксин. Эти крошечные кластеры ионов железа и ионов серы в сердце древних белков подобны маленьким минералам. Вы получаете эти минералы в гидротермальных источниках, а также углекислый газ и водород, и в пористой породе есть даже тонкие барьеры с электрическим зарядом на них.
Вопрос в следующем: эффективно ли эта структура в вентиляционных отверстиях управляет реакцией между углекислым газом и водородом? И ответ, который мы находим в течение последних года или двух в лаборатории, — да, это действительно так. Мы не получаем много, но мы получаем больше, поскольку мы начинаем оптимизировать наш процесс, и то, что мы видим, является промежуточными продуктами цикла Кребса. И если вы добавите немного азота, вы получите те же самые аминокислоты, которые использует жизнь.
Таким образом, эта химия является термодинамически благоприятной. Только эти первые шаги непокорны, но электрические заряды на гидротермальном источнике, кажется, снижают барьер для этого первого шага, поэтому все остальное может произойти. По сути, вы имеете непрерывный поток гидротермальных флюидов, проходящих через эту электрохимическую реакцию, превращая газы в окружающей среде в более органические молекулы, которые, как вы можете себе представить, прижимаются к клеточным порам, структурируются в клеточноподобные образования и производят больше. самих себя. Это очень грубая форма роста, но в этом смысле она реалистична.
Но как же тогда эти первые протоклетки стали независимыми от протонных градиентов, которые они бесплатно получали в гидротермальных источниках?
Многое из этого остается спекулятивным, но ответ, похоже, заключается в том, что вам нужны гены, чтобы быть независимыми. Итак, это фундаментальный вопрос: где и когда появляются гены?
Мы показали, что теоретически, если ввести случайные последовательности РНК и предположить, что содержащиеся в них нуклеотиды могут полимеризоваться, вы получите маленькие цепочки нуклеотидов. Скажем, семь или восемь случайных букв, без какой-либо информации, закодированной в них. Есть два способа, которыми это может действительно помочь вам. Во-первых, он действует как шаблон для большего количества РНК: он способен создать шаблон точной копии той же последовательности, даже если в этой последовательности нет никакой информации. Но второе, что он может делать в принципе, — это служить шаблоном для аминокислот. Существуют закономерности неспецифических биофизических взаимодействий между аминокислотами и буквами в РНК — гидрофобные аминокислоты чаще взаимодействуют с гидрофобными основаниями.
Итак, у вас есть случайная последовательность РНК, которая генерирует неслучайный пептид. И этот неслучайный пептид мог случайно иметь какую-то функцию в растущей протоклетке. Это могло заставить клетку расти лучше или хуже; это может помочь РНК воспроизвести себя; он может связываться с кофакторами. Затем у вас есть отбор для этого пептида и последовательности РНК, которая его породила. Хотя это очень рудиментарная система, это означает, что мы только что вошли в мир генов, информации и естественного отбора.
Мы только что перешли от системы без информации к системе с информацией, почти без каких-либо изменений в самой системе. Все, что мы сделали, это ввели случайную РНК. Это правда? Говорят, самые прекрасные идеи можно убить безобразными фактами. И это может быть неправдой, но она обладает такой высокой объяснительной силой, что я не могу поверить, что это неправда.
Итак, в гидротермальных источниках мы получаем промежуточные продукты цикла Кребса. Но как же тогда они все объединились в цикл? Важно ли то, что это работает как цикл, а не как линейная цепочка реакций?
Мы часто сосредотачиваемся на цикле Кребса, выполняющем одни и те же реакции по выработке энергии снова и снова. Но цикл Кребса может работать в обоих направлениях. В наших митохондриях он отделяет углекислый газ и водород от промежуточных молекул, чтобы генерировать электрический заряд на мембране для получения энергии. Однако во многих древних бактериях он делает прямо противоположное: использует электрический заряд на мембране для запуска реакций с углекислым газом и водородом, чтобы получить промежуточные продукты, которые становятся предшественниками для производства аминокислот, необходимых для роста.
И это касается не только древних бактерий — наши клетки все еще используют цикл Кребса для биосинтеза. С 1940-х годов мы знаем, что цикл Кребса иногда может протекать в наших клетках в обратном направлении и что его промежуточные молекулы иногда используются в качестве предшественников для производства аминокислот. Наши митохондрии уравновешивают два противоположных процесса, производство энергии и биосинтез, исходя из потребностей наших клеток. В этом есть что-то инь и янь.
Цикл Кребса никогда не функционировал как настоящий цикл, за исключением наиболее энергичных клеток, таких как летающие мышцы голубей, где он был впервые обнаружен. В большинстве клеток цикл Кребса больше похож на круговой, чем на цикл, когда объекты входят и выходят в разных точках. И это кольцевая развязка, которая может идти в обоих направлениях, так что это довольно грязно.
Каким образом появление кислорода было связано с благоприятным направлением метаболических потоков и эволюцией первых многоклеточных животных?
Первые животные, по-видимому, эволюционировали, когда уровень кислорода большую часть времени был очень низким. Они ползали в грязи, полной сульфидов, как газы в канализации. Эти ранние черви нуждались в кислороде, чтобы ползти, но им также нужно было обезвреживать весь этот сульфид и справляться с большим количеством углекислого газа в окружающей среде.
Меня осенило, что единственный способ сделать это — использовать разные типы тканей, которые выполняют разные функции. Как только вы начинаете ползать, вам нужны мышцы и какая-то дыхательная система. Это два разных типа тканей, одна из которых должна удерживать кислород и отдавать его, когда вам это нужно, а другая пытается функционировать при отсутствии кислорода. Им приходится проводить свою биохимию по-разному, с разными потоками через цикл Кребса. Вы как бы вынуждены делать два или три дела одновременно.
Теперь, напротив, существовала загадочная группа простых организмов, называемая эдиакарской фауной. Они жили на глубине около 200 метров в океане и вымерли прямо перед кембрийским взрывом около 540 миллионов лет назад, когда упал уровень кислорода в окружающей среде. У эдиакарской фауны не было значительной дифференциации тканей, и они могли выполнять только одну биохимическую операцию за раз. Когда уровень кислорода упал прямо перед кембрием, они не смогли адаптироваться к новым условиям.
Но как только у вас есть несколько тканей, вы можете делать что-то параллельно. Вы можете сбалансировать то, что делает эта ткань, с тем, что делает эта ткань. Вы не можете делать энергию и биосинтез в одно и то же время очень легко — проще сделать одно или другое. Это заставляет нас иметь разный метаболизм в разных тканях.
Таким образом, дифференциация тканей заключается не только в наличии генов, которые говорят: «Это станет печенью» или «Это станет нервной тканью». Это позволяет вести образ жизни, который раньше был просто невозможен, и это позволило первым червям пережить плохие условия, которые убили все остальное. После этого произошел кембрийский взрыв. Когда уровень кислорода, наконец, поднялся, эти прославленные черви с несколькими тканями внезапно стали единственным зрелищем в городе.
Это связано с некоторыми вашими представлениями о раке. С 1970-х годов большая часть биомедицинских учреждений, занимающихся лечением и профилактикой рака, сосредоточилась на онкогенах. Тем не менее, вы утверждаете, что рак является не столько геномным заболеванием, сколько метаболическим. Можете ли вы объяснить, почему?
Около 10 лет назад онкологическое сообщество было поражено открытием, что при некоторых видах рака мутации могут приводить к тому, что часть цикла Кребса работает в обратном направлении. Это стало настоящим шоком, потому что цикл Кребса обычно преподают как вращение только вперед для выработки энергии. Но оказывается, что раковой клетке действительно нужна энергия, но еще больше ей нужны строительные блоки на основе углерода для роста. Таким образом, вся область онкологии начала рассматривать это обращение цикла Кребса как своего рода метаболическую перестройку, которая помогает раковым клеткам расти.
Это открытие также вызвало переосмысление того факта, что раковые клетки растут преимущественно за счет так называемого аэробного гликолиза. По сути, раковые клетки переключаются со сжигания кислорода в своих митохондриях для дыхания на ферментацию для получения энергии, как дрожжевые клетки, даже в присутствии кислорода. Когда Отто Варбург сообщил об этом почти 100 лет назад, он сосредоточился на энергетической стороне. Но онкологическое сообщество теперь видит, что это изменение связано с ростом. Переключаясь на аэробный гликолиз для получения энергии, раковые клетки освобождают свои митохондрии для других целей. Раковые клетки имеют биосинтетические митохондрии для создания строительных блоков жизни.
Это правда, что вы видите онкогенные мутации в раке. Но рак вызывается не просто какой-то генетически детерминированной мутацией, которая заставляет клетки продолжать расти без остановки. Метаболизм также важен для обеспечения благоприятной среды для роста. В этом смысле рост предшествует генам.
Что делает нас более уязвимыми к раку, когда мы становимся старше, если это не накопление мутаций?
Я думаю, что любое повреждение дыхания, которое замедляет цикл Кребса, повышает вероятность его обратного превращения в биосинтез. По мере того, как мы становимся старше и накапливаем все виды клеточных повреждений, эта центральная часть нашего метаболизма, возможно, с большей вероятностью начнет двигаться назад или не будет двигаться вперед так же эффективно. Это означает, что у нас будет меньше энергии; это означает, что мы начнем прибавлять в весе, потому что начинаем превращать выдыхаемый углекислый газ обратно в органические молекулы. Наш риск таких заболеваний, как рак, увеличивается, потому что наш метаболизм склонен к такому росту.
В геронтологическом сообществе об этом говорят уже от 10 до 20 лет. Самый большой фактор риска возрастных заболеваний — это не мутации; это старо. Если бы мы могли решить основной процесс старения, мы могли бы вылечить большинство возрастных заболеваний. Во многих отношениях это кажется дразняще простым. Неужели мы вдруг доживем до 120 или 800 лет? Я не думаю, что это произойдет в ближайшее время. Но тогда вопрос, почему бы и нет?
Почему мы стареем? Что вызывает нарастающее повреждение клеток?
За последние пять или шесть лет мы обнаружили, что промежуточные продукты цикла Кребса являются мощными сигналами. Итак, если цикл замедляется и начинает идти в обратном направлении, тогда мы начинаем накапливать промежуточные продукты, и такие вещества, как сукцинат, начинают выделяться из митохондрий. Они включают и выключают тысячи генов и изменяют эпигенетическое состояние клеток. Старение отражает состояние вашего метаболизма.
Мы склонны забывать, что метаболизм включает около 20 миллиардов реакций в секунду, секунду за секундой, в каждой клетке вашего тела. Огромный объем молекул, непрерывно трансформирующихся на всех этих путях, включая самое сердце цикла Кребса, огромен. Это неумолимая река реакций. Мы не можем повернуть его поток вспять, но, возможно, мы можем надеяться немного лучше направить его между берегами.
