Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) считается неиммуногенной, и исследования показывают ее устойчивость к терапии иммунных контрольных точек (ICT) PD1 и CTLA4. Частично это связано с иммуносупрессивными условиями того времени, но механизмы этой резистентности до конца не изучены.
В новом исследовании исследователи The Техасский университет, онкологический центр им. Андерсона обнаружили новую комбинацию иммунотерапии, нацеленную на контрольные точки как в Т-клетках, так и в миелоидных супрессорных клетках, которая успешно перепрограммировала иммунное микроокружение опухоли (TIME) и значительно улучшила противоопухолевые реакции в доклинических моделях рака поджелудочной железы.
Используя многомерное иммунное профилирование рака поджелудочной железы у мышей и человека, ученые тщательно изучили механизмы устойчивость к иммунотерапии. Они также определили потенциальные терапевтические цели.
Они обнаружили, что блокирование многих различных иммуносупрессивных процессов TIME значительно увеличивает выживаемость лабораторных животных, что предполагает потенциальный терапевтический подход к этому крайне смертоносному и резистентному заболеванию. Онкология.
Автор-корреспондент Рональд ДеПиньо, доктор медицинских наук, профессор биологии рака, сказал: «Эта тройная комбинированная терапия привела к беспрецедентному лечебному эффекту в наших моделях. Преобладающее мнение заключалось в том, что рак поджелудочной железы невосприимчив к иммунотерапия, но это доклиническое исследование показывает, что оно может быть уязвимо для правильной комбинированной терапии. Более того, наличие этих мишеней в образцах рака поджелудочной железы человека повышает вероятность того, что такие терапевтические комбинации однажды смогут помочь нашим пациентам».
Чтобы выяснить, как различные иммунотерапии влияют на ВРЕМЯ, исследователи выполнили секвенирование одноклеточной РНК и многомерное иммунологическое профилирование. Они обнаружили два конкретных белка иммунологических контрольных точек, которые в значительной степени экспрессируются в изношенных Т-клетках: 41BB и LAG.
Когда исследователи протестировали антитела, нацеленные на эти контрольные точки, они обнаружили, что модели, получавшие агонист 41BB и антагонист LAG3, имели более медленное прогрессирование опухоли, более высокие показатели противоопухолевого иммунитета и значительно более высокие показатели выживаемости, чем лечение только антителами или другими ингибиторами контрольных точек. Примечательно, что отсутствие эффективности терапии анти-PD1 или анти-CTLA-4 в этих доклинических исследованиях близко соответствовало данным на людях.
Исследователи подтвердили наличие этих двух терапевтических мишеней у человека. панкреатический рак образцов и обнаружили, что 81% и 93% обследованных пациентов имели Т-клетки, экспрессирующие LAG3 и 41BB соответственно.
Исследователи также рассмотрели попытки перепрограммировать ВРЕМЯ, чтобы сделать опухоли более чувствительными к иммунотерапии, поскольку эта комбинация двойной терапии не полностью искоренила уже установленный рак. Многие супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC), экспрессирующие CXCR2, белок, связанный с привлечением иммунодепрессивных клеток, присутствовали в TIME на исходном уровне. Ингибирование CXCR2 предотвращало развитие опухоли и уменьшало миграцию MDSC; однако это не было лечебным. Исследователям было предложено разработать комбинацию, нацеленную на 41BB, LAG3 и CXCR2.
Эта тройная комбинация привела к полной регрессии опухоли и улучшению общей выживаемости в 90% доклинических моделей. В более строгой лабораторной модели, в которой развиваются множественные спонтанно возникающие опухоли с более высокой резистентностью к лечению, комбинация достигла полной регрессии опухоли более чем в 20% случаев.
Автор-корреспондент Рональд ДеПиньо, доктор медицинских наук, профессор биологии рака, — сказал, «Это обнадеживающие результаты, особенно учитывая отсутствие эффективных вариантов иммунотерапии при раке поджелудочной железы. Нацеливаясь на многочисленные синергетические механизмы, которые мешают иммунная реакция, мы можем дать Т-клеткам шанс атаковать эти опухоли. Конечно, нам еще предстоит увидеть, как эта комбинация превратится в безопасный и эффективный режим лечения в клинике, и мы приглашаем других исследователей опираться на эти результаты. Мы оптимистичны в отношении того, что рак поджелудочной железы и, надеюсь, другие неиммуногенные виды рака в конечном итоге могут стать уязвимыми для комбинированной иммунотерапии».
Справочник журнала:
- Пэт Гулхати, Эйслин Шалк, Шань Цзян и др. Воздействие на контрольные точки Т-клеток 41BB и LAG3 и миелоидные клетки CXCR1/CXCR2 приводит к противоопухолевому иммунитету и стойкому ответу при раке поджелудочной железы. Природа Рак, 2022, DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-г
