Можем ли мы остановить старение сердца? Это знаменательное генетическое исследование — начало

Сердца не предназначены для того, чтобы их разбивать. Но с возрастом такое бывает. Даже при здоровом питании и физических упражнениях по мере того, как наш возраст постепенно увеличивается, возрастает и риск закупорки артерий, ломкости кровеносных сосудов и, в конечном итоге, сердечной недостаточности.

Почему?

Ученые давно пытались разгадать тайну того, как старение связано с повышенным риском сердечных заболеваний, основного убийцы нашего времени. Это сложная проблема: многие биологические аспекты, от природы до воспитания, могут тонко влиять на здоровье сердца. Чтобы разгадать тайну, некоторые эксперименты длились более полувека и охватили сотни тысяч человек.

Хорошие новости? У нас есть подсказки. С возрастом сердечные клетки резко меняют свою функцию, в конечном итоге пытаясь сокращаться и расслабляться. Новое исследование опубликованной в Природа Старения заглянули глубоко в генетический код, чтобы понять, почему это происходит.

Начав с дюжины добровольцев в возрасте от 0 до 82 лет, команда секвенировала весь геном 56 клеток сердечной мышцы или кардиомиоцитов. Результатом стала первая пейзажная картина генетических изменений стареющего сердца. С возрастом сердце получает двойной удар на уровне ДНК. Генетический код клеток физически разрушается, а их способность восстанавливать ДНК разрушается.

Это огромный сюрприз. Подобно клеткам мозга, кардиомиоциты являются биологической конечной игрой, поскольку они больше не могут делиться на новое и более молодое потомство. Эти типы клеток обычно имеют своего рода защитную «броню», поскольку они менее восприимчивы к мутациям.

Не так для кардиомиоцитов. По сравнению с нейронами клетки быстро накапливают повреждения ДНК с возрастом, причем в три раза быстрее, несмотря на то, что нейроны представляют собой очень сложный и особенно деликатный тип клеток.

«По мере того, как вы стареете и получаете больше мутаций, вы добавляете вредные эффекты, которые могут подтолкнуть сердце к переломному моменту в болезни». — сказал автор исследования доктор Мин Хуэй Чен, кардиолог Бостонской детской больницы. «Это может привести к тому, что ДНК будет повреждена так сильно, что сердце больше не сможет нормально биться».

Результаты дают нам представление о старении сердца с высоты птичьего полета. Как головоломка, они «обеспечивают парадигму для понимания влияния старения на сердечную дисфункцию», пишут авторы.

Дай своему сердцу передышку

Кардиомиоциты — крепкие существа. Представьте себе насос, который автоматически и надежно впрыскивает нужное количество крови с разумным давлением, чтобы напоить все ваше тело питательными веществами. Если вы делали какие-либо сантехнические работы, это сложно. Тем не менее, эти клетки работают синхронно, в основном без сбоев, на протяжении всей вашей жизни. Это тонкий баланс: слишком маленькое давление или скорость лишают ваш мозг и другие конечности крови. Слишком много, и это все равно, что впрыснуть жидкости из большого садового шланга под высоким давлением в крошечную траву, проросшую в стартовом горшке.

Кардиомиоциты с возрастом изнашиваются, как резиновый садовый шланг. Большинство случаев сердечной недостаточности случается у людей старше 65 лет, даже если они относительно здоровы, то есть у них нет высокого уровня холестерина в крови, артериального давления или каких-либо других распространенных факторов риска. Но не все.

«Некоторые люди с низким или средним риском, основанным на традиционных факторах риска, все еще страдают сердечными заболеваниями, что позволяет предположить, что дополнительные, неизвестные факторы могут быть важны», — пишут авторы. Что еще вызывает болезни сердца у пожилых людей?

Освободите ДНК моего сердца

Решая этот вопрос, команда обратилась к мощному генетическому инструменту: секвенированию отдельных клеток, которое расшифровывает цепочку ДНК каждой проанализированной клетки. Этот метод фиксирует индивидуальность — например, генетические и другие изменения, — которые в противном случае были бы запутаны при одновременном анализе и усреднении сотен клеток.

Разнообразие клеточного генома было главным в дизайне исследования. «Это первый случай, когда соматические мутации в человеческом сердце изучались на уровне одной клетки», — сказал автор исследования доктор Сангита Чоудхури.

Команда отточила то, как сигнатура ДНК клеток сердца меняется с возрастом. Эти типы мутаций получили название «соматических мутаций», потому что они не могут быть переданы следующему поколению.

Не все клетки построены одинаково. Некоторые, такие как клетки печени, могут справиться с большим количеством повреждений и восстановиться. Другие, такие как кардиомиоциты, больше не могут делиться, и им нужно самостоятельно принимать любые повреждения ДНК. С возрастом в этих клетках могут накапливаться генетические мутации. Они сложны: большинство из них не имеют очевидных эффектов, но некоторые, как злодей из фильмов ужасов, могут незаметно вызывать раковые клетки или даже убивать их. Эти мутации ранее были связаны с ишемической болезнью сердца, основной причиной проблем с сердцем с возрастом.

Пытаясь зафиксировать мутационные сигнатуры, ведущие к сердечным заболеваниям, команда глубоко погрузилась в гены донорских сердец от людей от младенчества до пожилых людей. Выделив ядра — круглую структуру, похожую на абрикосовые косточки, в которой находится ДНК, — они оценили свой метод, а затем сравнили генетические последовательности трех разных возрастных групп.

Они сосредоточились на одном основном отличии: однонуклеотидных мутациях (также называемых однонуклеотидными полиморфизмами или SNP). Эти изменения просты: они представляют собой замену одной буквы в геноме, а не, скажем, целый фрагмент, который переворачивается или дублируется. SNP, если оценивать их в целом, содержат огромное количество информации. Это наиболее распространенная форма соматических мутаций.

Подобно булавкам, отмечающим путешествия на карте мира, при наличии достаточного количества мутаций SNP можно построить целую «карту» или сигнатуру, связанную с конкретными биологическими процессами или заболеваниями. Например, есть карта клеточных изменений, связанных с курением табака или проблемами с восстановлением ДНК.

«Понимание мутационных сигнатур и механизма их образования может привести нас к открытию механизма повреждения ДНК и прогрессирования заболевания в стареющем сердце», — говорят авторы.

Секвенировав почти 60 образцов, команда затем работала над алгоритмом анализа данных, сравнивая их с известной базой данных сигнатур рака под названием COSMIC. Редактирование ДНК увеличивалось с возрастом, при этом типы мутаций соответствовали четырем различным типам сигнатур. Подпись A, например, поменяла местами буквы ДНК C и T. Хотя это может показаться не таким уж большим, представьте себе замену всех букв C в этой статье на T или наоборот — это сломало бы весь текст.

Изучая молекулярную основу сигнатур, команда обнаружила одного потенциального виновника старения и дисфункции сердца: окислительный стресс. Являясь неудачным побочным продуктом нормального клеточного метаболизма, эти молекулы действуют как маленькие пушечные ядра, сея хаос внутри клеток, ДНК и их мембран. В то время как молодые клетки обычно имеют возможность отражать жестокие атаки, старые постепенно теряют эту способность. Результат не очень. Например, клетки сердца могут иметь поврежденные буквы ДНК и одновременно разрушать механизм восстановления генома.

В каком-то смысле это не так уж и удивительно, сказал Чен. «Поскольку сердце постоянно работает, оно потребляет много энергии», при этом вырабатываются химические вещества, которые могут повредить ДНК. Шоком стала особая способность сердца предотвращать повреждения. Кардиомиоциты обладают способностью удваивать свои хромосомы, защищая их от беспощадных атак на их ДНК.

На данный момент исследование показывает только то, что соматические мутации увеличиваются с возрастом, что коррелирует с поврежденными клетками сердца. Меняется ли буква ДНК вызывать травмы сердца еще предстоит определить. Но это исследование является первым исследованием сердечно-сосудистых заболеваний на уровне отдельных клеток в больших масштабах. Это похоже на переход от любительского бинокля к космическому телескопу Джеймса Уэбба: теперь мы можем анализировать каждую клетку, как звезду на небе, анализируя ее ДНК внутри стареющего сердца.

Помимо кардиомиоцитов, «мы также хотим изучить различные типы клеток в сердце», — сказал Чоудхури. «Мы коснулись только верхушки айсберга».

Изображение Фото: АнаитСми / Shutterstock.com