Опухоли возникают в результате накопления генных мутаций, которые увеличивают риск с возрастом. Однако, в отличие от людей, слоны, кажется, сопротивляются этой тенденции. Несмотря на большой размер тела и продолжительность жизни, сравнимую с человеческой, смертность от рака у слонов оценивается менее чем в 5% (а не до 25% у людей).
Слоны имеют 20 копий гена p53, известного как «хранитель генома». По мнению ученых, с этими генами связана высокая устойчивость слонов к раку.
В новом исследовании ученые из семи научно-исследовательских институтов, в том числе Оксфордский университет и Эдинбургский университет, использовали новаторское биоинформационное моделирование для определения молекулярных взаимодействий белка p53, которые, как известно, обеспечивают защиту от рака.
P53 регулирует ремонтные механизмы ДНК. Он также останавливает неконтролируемый рост клеток. Активация этого белка происходит при повреждении ДНК. После активации он помогает организовать ответ, который приостанавливает репликацию ДНК и восстанавливает любые неисправленные копии клетки. В реплицированных клетках с неповрежденной ДНК активность репарации р53 не требуется, и она инактивируется другим белком, убиквитинлигазой онкогена MDM2 E3.
Пролиферация и репликация здоровых клеток, восстановление поврежденных клеток и удаление клеток с неудачным восстановлением или значительным повреждением зависят от регулируемого взаимодействия или «рукопожатия» между p53 и MDM2.
У слонов, кажется, есть 40 аллелей или версий из его двадцати генов p53, но каждый из них структурно немного отличается. Это дает слонам более широкий спектр молекулярных противораковых взаимодействий, чем у людей, всего с двумя аллелями одного гена.
Благодаря биохимическому анализу и компьютерному моделированию ученые смогли различить взаимодействие при рукопожатии между различными изоформами p53 слона и MDM2. Они обнаружили, что незначительные вариации в молекулярной последовательности вызывают разные молекулярные структуры для каждой из молекул p53. Незначительные структурные вариации значительно изменяют трехмерную структуру изоформы и рукопожатие между p53 и MDM2.
Исследовательская группа обнаружила, что из-за изменений в кодирующих последовательностях и молекулярной структуре несколько p53 избежали взаимодействия с MDM2, которое обычно приводит к их инактивации.
Соавтор профессор Робин Фореус, INSERM, Париж, сказал: «Это захватывающее событие для нашего понимания того, как p53 способствует предотвращению развития рака. У людей один и тот же белок p53 отвечает за принятие решения о том, должны ли клетки прекратить пролиферацию или перейти к апоптозу, но как p53 принимает это решение, было трудно понять. Существование нескольких изоформ p53 у слонов с разной способностью взаимодействовать с MDM2 предлагает новый захватывающий подход, чтобы пролить новый свет на активность p53 по супрессии опухолей».
Автор, ответственный за переписку, д-р Константинос Каракостис, Автономный университет Барселоны, отметил,: «Концептуально, накопление структурно модифицированных пулов p53, коллективно или синергетически совместно регулирующих ответы на различные стрессы в клетке, создает альтернативную механистическую модель клеточной регуляции, имеющую большое потенциальное значение для биомедицинских приложений».
Справочник журнала:
- Моникабен Падария, Миа-Лин Джуст и др. Слоны развили изоформы p53, которые избегают репрессии и рака, опосредованной MDM2. Молекулярная биология и эволюция, том 39, выпуск 7, июль 2022 г., msac149. DOI: 10.1093/молбев/msac149
