В презентации Best-in-Physics на Ежегодное собрание AAPM, Эрик Диффендерфер сравнил четыре метода доставки протонов FLASH с радиофизической, радиохимической и радиобиологической точек зрения.
FLASH-радиотерапия — доставка терапевтического излучения со сверхвысокой мощностью дозы — дает возможность значительно снизить токсичность для нормальных тканей при сохранении противоопухолевой активности. Хотя почти все исследования на сегодняшний день были доклиническими, лечение первого пациента с FLASH была проведена в Университетской больнице Лозанны в 2019 г., а первое клиническое испытание на людях завершено начисление в прошлом году.
В большинстве доклинических исследований FLASH, а также при лечении пациентов использовались электроны. Но системы протонной терапии также могут обеспечивать мощность дозы FLASH и могут оказаться особенно перспективными для клинического использования, предлагая более конформное распределение дозы, чем электроны, и способность лечить более глубокие опухоли. Пучки протонов могут быть доставлены с использованием различных методов, которые создают четкие пространственно-временные структуры мощности дозы. Итак, какой способ доставки протонных пучков FLASH является наиболее оптимальным?
Команда во главе с Эрик Диффендерфер из Пенсильванского университета использует компьютерное моделирование, чтобы выяснить это. Diffenderfer (представляя от имени первого автора Рэй Ян из BC Cancer) описал работу группы по количественному определению того, какие аспекты структуры мощности дозы протонов максимизируют эффект FLASH.
Исследователи смоделировали четыре режима доставки протонов FLASH: сканирование остронаправленным лучом (PBS), которое обеспечивает самую высокую мгновенную мощность очаговой дозы; двойное рассеяние с использованием гребневого фильтра; двойное рассеяние с модуляцией по дальности с помощью вращающегося колеса модулятора; и гибридный подход PBS-RF, при котором остронаправленный пучок проходит через гребенчатый фильтр для одновременного облучения всех глубин.
Затем они сравнили влияние этих различных режимов доставки FLASH на сохранение нормальных тканей. В частности, они изучили три суррогатных показателя сохранения ткани: эффект истощения кислорода; кинетика образования органических радикалов; и выживание циркулирующих иммунных клеток.
Чтобы смоделировать эти показатели, каждая методика использовалась для доставки пространственно эквивалентного распределенного плана пика Брэгга с 11 энергетическими слоями к мишени 5x5x5 см. Выходная мощность циклотрона для FLASH была определена как ток пучка 500 нА, что дает мощность дозы приблизительно 2 Гр/мс на пике Брэгга.
Модель рассчитывает пространственное распределение дозы с использованием машинных данных системы протонной терапии IBA в Пенсильвании. Затем команда использовала выходные данные модели для количественной оценки вышеупомянутых радиофизических, радиохимических и радиобиологических параметров по вокселям. Диффендерфер отметил, что гибкость модели позволяет уточнять параметры для сравнения с новыми экспериментальными данными.
Исследователи сначала изучили модуляцию радиочувствительности с помощью кислородного эффекта: гипотеза о том, что истощение кислорода при сверхвысоких мощностях дозы имитирует гипоксию в нормальных тканях, делая их более радиорезистентными. Диффендерфер показал, как при сверхвысоких мощностях дозы временное истощение кислорода происходит по-разному в пространстве и во времени и снижает эффективное осаждение дозы.
Команда рассчитала истощение и восстановление кислорода в зависимости от мощности дозы, а также определила энерговыделение в зависимости от концентрации кислорода для всех четырех режимов доставки. Гибридный метод PBS-RF продемонстрировал наиболее значительный сдвиг концентрации кислорода в сторону понижения.
Кислород является лишь одним из нескольких зависящих от мощности дозы соединений, которые способствуют образованию органических радикалов, известных предшественников повреждения ДНК. Затем исследователи использовали уравнения радиохимической скорости для определения концентрации органических радикалов с течением времени, при этом кумулятивная площадь под кривой была суррогатной метрикой повреждения ДНК. Для всех четырех методов доставки FLASH снизил уровень повреждения по сравнению с соответствующим обычным облучением.
Другим потенциальным механизмом, предложенным для объяснения щадящего эффекта FLASH, является снижение радиационно-индуцированной гибели циркулирующих иммунных клеток при сверхвысоких мощностях дозы. Чтобы исследовать это, команда внедрила радиобиологическую модель, которая учитывает, как излучение пересекается с пулом циркулирующей крови, чтобы количественно оценить выживаемость иммунных клеток.
Построение графика доли убитых иммунных клеток в зависимости от мощности дозы для четырех методов показало, что PBS вызывает наибольшую гибель клеток, вероятно, потому, что он дает больше времени для воздействия радиации на различные части пула крови.
Может ли протонная вспышка оказаться оптимальной для клинического применения?
В целом, все три механистические модели согласовали свои рейтинги, при этом наибольшая щадящая ткань наблюдалась для модели PBS-RF. Наименее эффективным методом доставки был PBS, вероятно, из-за присущего ему длительного времени действия (особенно для переключения энергетического слоя), позволяющего значительно пополнить кислород, увеличить удержание радикалов и снизить выживаемость иммунных клеток.
«Мы выявили различия в пространственно-временной структуре мощности дозы для различных методов доставки и то, как это влияет на сохранение тканей при сверхвысоких мощностях дозы, более тонким образом, чем просто глядя на усредненную по полю мощность дозы», — заключил Диффендерфер. Выводы группы могут проложить путь к лучшему пониманию и адаптации пространственно-временной структуры планов лечения протонами для максимизации эффекта FLASH.
