Замалчивание генов снижает уровень холестерина у мышей — редактирования генов не требуется

Всего лишь одной дозой ученые снизили уровень холестерина у мышей. Лечение длилось как минимум половину их жизни.

Этот выстрел может звучать как редактирование генов, но это не так. Вместо этого он опирается на многообещающий метод контроля генетической активности— без прямого изменения букв ДНК. Эта технология, названная «эпигенетическим редактированием», нацелена на молекулярный механизм, который включает или выключает гены.

Вместо переписывания генетических букв, которое может вызвать непреднамеренные замены ДНК, эпигенетическое редактирование потенциально может быть более безопасным, поскольку оно оставляет исходные последовательности ДНК клетки нетронутыми. Ученые уже давно рассматривают этот метод как альтернативу редактированию на основе CRISPR для контроля генетической активности. Но пока доказано, что он работает только на клетках, выращенных в чашках Петри.

Новое исследование, опубликованный на этой неделе в природа, является первым доказательством того, что стратегия работает и внутри тела. Всего лишь одна доза эпигенетического редактора, введенная в кровоток, уровень холестерина у мышей быстро упала и оставалась низкой в ​​течение почти года без заметных побочных эффектов.

Высокий уровень холестерина является основным фактором риска сердечных приступов, инсультов и заболеваний кровеносных сосудов. Миллионы людей ежедневно принимают лекарства, чтобы контролировать уровень гормона, часто в течение многих лет или даже десятилетий. Простой и продолжительный укол может потенциально изменить жизнь.

«Преимущество здесь в том, что это единоразовое лечение, а не ежедневный прием таблеток», — автор исследования доктор Анджело Ломбардо из Научного института Сан-Раффаэле. заявил природа.

Помимо холестерина, результаты демонстрируют потенциал эпигенетического редактирования как мощного нового инструмента для борьбы с широким спектром заболеваний, включая рак.

Доктору Генриетте О'Гин В Калифорнийском университете в Дэвисе это «начало эры отказа от разрезания ДНК», но при этом замалчивание генов, вызывающих болезни, прокладывает путь к новому семейству лекарств.

Выравнивание

Редактирование генов совершает революцию в биомедицинской науке, во главе которой стоит CRISPR-Cas9. За последние несколько месяцев Великобритания и Соединенные штаты оба дали зеленый свет терапии редактирования генов на основе CRISPR для лечения серповидно-клеточной анемии и бета-талассемия.

Эти методы лечения работают путем замены дисфункционального гена здоровой версией. Несмотря на эффективность, это требует разрезания нитей ДНК, что может привести к неожиданным разрывам в других частях генома. Некоторые даже окрестили CRISPR-Cas9 своего рода «геномным вандализмом».

Редактирование эпигенома позволяет обойти эти проблемы.

Эпигенетика, буквально означающая «над» геномом, — это процесс, посредством которого клетки контролируют экспрессию генов. Именно так клетки формируют разные идентичности — например, становясь клетками мозга, печени или сердца — на ранних стадиях развития, даже несмотря на то, что все клетки несут один и тот же генетический код. Эпигенетика также связывает факторы окружающей среды, такие как диета, с экспрессией генов, гибко контролируя активность генов.

Все это зависит от множества химических «меток», которые отмечают наши гены. Каждый тег имеет определенную функцию. Например, метилирование отключает ген. Как и стикеры, метки можно легко добавлять или удалять с помощью назначенных им белков — без изменения последовательностей ДНК — что делает это интригующим способом манипулирования экспрессией генов.

К сожалению, гибкость эпигенома также может стать препятствием для разработки долгосрочного лечения.

Когда клетки делятся, они сохраняют всю свою ДНК, включая любые отредактированные изменения. Однако эпигенетические метки часто уничтожаются, позволяя новым клеткам начать жизнь с чистого листа. Это не так проблематично для клеток, которые обычно не делятся после созревания, например, нейронов. Но для клеток, которые постоянно обновляются, таких как клетки печени, любые эпигенетические изменения могут быстро сойти на нет.

Исследователи уже давно спорят о том, является ли эпигенетическое редактирование достаточно прочным, чтобы работать как лекарство. Новое исследование решило эту проблему, нацеливаясь на ген, высоко экспрессируемый в печени.

Командная работа

Познакомьтесь с PCSK9, белком, который контролирует липопротеины низкой плотности (ЛПНП), или «плохой холестерин». Его ген уже давно находится под прицелом снижения уровня холестерина как в фармацевтических исследованиях, так и в исследованиях по редактированию генов, что делает его идеальной мишенью для эпигенетического контроля.

«Это хорошо известный ген, который необходимо отключить, чтобы снизить уровень холестерина в крови». — сказал Ломбардо.

Конечная цель — искусственно метилировать ген и тем самым заставить его замолчать. Команда сначала обратилась к семейству дизайнерских молекул, называемых белками цинковых пальцев. До появления инструментов на основе CRISPR они были фаворитами для манипулирования генетической активностью.

Белки «цинковых пальцев» могут быть разработаны таким образом, чтобы целенаправленно проникать в генетические последовательности, как у ищейки. После проверки множества возможностей команда нашла эффективного кандидата, который конкретно нацелен на PCSK9 в клетках печени. Затем они связали этот «носитель» с тремя фрагментами белка, которые совместно метилируют ДНК.

Фрагменты были вдохновлены группой естественных эпигенетических редакторов, которые оживают на ранних стадиях развития эмбриона. В нашем геноме, являющемся остатками прошлых инфекций, разбросаны вирусные последовательности, которые передаются из поколения в поколение. Метилирование заставляет замолчать этот вирусный генетический «мусор», причем последствия часто сохраняются на всю жизнь. Другими словами, природа уже создала долговечный эпигенетический редактор, и команда воспользовалась его гениальным решением.

Чтобы создать редактор, исследователи закодировали белковые последовательности в единую дизайнерскую последовательность мРНК, которую клетки могут использовать для производства новых копий белков, как в мРНК-вакцинах, и инкапсулировали ее в специальную наночастицу. После инъекции мышам наночастицы попадали в печень и высвобождали свою полезную нагрузку. Клетки печени быстро адаптировались к новой команде и создали белки, подавляющие экспрессию PCSK9.

Всего за два месяца уровень белка PCSK9 у мышей снизился на 75 процентов. Уровень холестерина у животных также быстро снизился и оставался низким до конца исследования, почти год спустя. Фактическая продолжительность может быть намного больше.

В отличие от редактирования генов, эта стратегия предполагает «наезд и бегство», объяснил Ломбардо. Эпигенетические редакторы не оставались внутри клетки, но их терапевтический эффект сохранялся.

В качестве стресс-теста команда провела хирургическую процедуру, заставившую клетки печени делиться. Это потенциально может стереть редактирование. Но они обнаружили, что это продолжалось несколько поколений, предполагая, что отредактированные клетки сформировали своего рода «память», которая передается по наследству.

Неизвестно, отразятся ли эти долгосрочные результаты на людях. У нас гораздо более продолжительная продолжительность жизни по сравнению с мышами, и нам может потребоваться несколько прививок. Конкретные аспекты эпигенетического редактора также необходимо переработать, чтобы лучше адаптировать их к человеческим генам.

Следует также заметить, другие попытки Снижение высокого уровня холестерина с помощью редактирования оснований — типа редактирования генов — уже показало многообещающие результаты в небольшом клиническом исследовании.

Но исследование расширяет растущую область эпигенетических редакторов. Около дюжины стартапов сосредоточены на стратегии разработки методов лечения широкого спектра заболеваний. с одним уже проходит клинические испытания по борьбе с упорным раком.

Насколько им известно, ученые считают, что впервые кто-то продемонстрировал, что одноразовый подход может привести к долгосрочным эпигенетическим эффектам у живых животных, сказал Ломбардо. «Это открывает возможность более широкого использования платформы».

Изображение Фото: Google DeepMind / Unsplash

• SEO-контент и PR-распределение. Получите усиление сегодня.
• PlatoData.Network Вертикальный генеративный ИИ. Расширьте возможности себя. Доступ здесь.
• ПлатонАйСтрим. Интеллект Web3. Расширение знаний. Доступ здесь.
• ПлатонЭСГ. Углерод, чистые технологии, Энергия, Окружающая среда, Солнечная, Управление отходами. Доступ здесь.
• ПлатонЗдоровье. Биотехнологии и клинические исследования. Доступ здесь.
• Источник: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/