Как мозг защищает себя от угроз, передающихся через кровь | Журнал Кванта

От достаточного количества пинты пива вы можете упасть со стула в баре или громко декламировать тексты джемов начала 2000-х совершенно незнакомым людям, потому что алкоголь может преодолеть одну из самых сильных защитных сил организма. Если вы когда-либо были пьяны, под кайфом или в состоянии сонливости из-за лекарств от аллергии, вы испытали, что происходит, когда некоторые молекулы преодолевают защитную систему, называемую гематоэнцефалическим барьером, и попадают в мозг.

Барьер, встроенный в стенки сотен миль капилляров, пронизывающих мозг, не дает большинству молекул в крови достичь чувствительных нейронов. Точно так же, как череп защищает мозг от внешних физических угроз, гематоэнцефалический барьер защищает его от химических и патогенных факторов.

Хотя это фантастический подвиг эволюции, этот барьер очень мешает разработчикам лекарств, которые потратили десятилетия, пытаясь избирательно преодолеть его, чтобы доставить терапевтические средства в мозг. Исследователи-биомедики хотят лучше понять барьер, потому что его сбои, по-видимому, являются ключом к некоторым заболеваниям, и потому что манипулирование барьером может помочь улучшить лечение определенных состояний.

«Мы многому научились за последнее десятилетие, — сказал Элизабет Рея, биолог-исследователь в Медицинском центре памяти и здоровья мозга Вашингтонского университета. Но «мы определенно все еще сталкиваемся с проблемами в распространении субстратов и терапевтических средств».

Защита, но не крепость

Как и остальная часть тела, мозг нуждается в циркулирующей крови, чтобы доставлять необходимые питательные вещества и кислород и уносить отходы. Но химический состав крови постоянно колеблется, и ткань мозга чрезвычайно чувствительна к своему химическому окружению. Нейроны полагаются на точное высвобождение ионов для связи — если бы ионы могли свободно вытекать из крови, эта точность была бы потеряна. Другие типы биологически активных молекул также могут воздействовать на нежные нейроны, мешая мыслям, воспоминаниям и поведению.

«Это действительно нужно для того, чтобы контролировать окружающую среду для правильной работы мозга», — сказал он. Ричард Дейнман, адъюнкт-профессор фармакологии Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Таким образом, гематоэнцефалический барьер обеспечивает защиту, но это не дискретная структура, как стены вокруг крепости. Вместо этого этот термин относится к уникальным свойствам кровеносных сосудов в головном мозге и соседних клеток мозга, которые плотно обвивают эти сосуды.

Большинство капилляров тела «негерметичны» на молекулярном уровне, что обеспечивает свободный поток питательных веществ и других веществ. Их проницаемость имеет решающее значение для функции таких органов, как почки и печень.

Но кровеносные сосуды мозга построены по более высокому стандарту, с меньшей утечкой. Эндотелиальные клетки, из которых состоят стенки капилляров, плотно скреплены между собой структурами, называемыми плотными соединениями. Тонкие параллельные белковые нити скрепляют клетки вместе, как «провода сквозь кирпичи». Элиза Конофагу, профессор биомедицинской инженерии и радиологии Колумбийского университета. Некоторые виды молекул могут пройти мимо, но в небольших количествах. И они в основном очень маленькие и водорастворимые.

Но мозг также нуждается во многих других молекулах, таких как глюкоза и инсулин, которые не могут протиснуться между плотными соединениями. Таким образом, барьер также снабжен насосами и рецепторами, которые, как вышибалы в элитном клубе, пропускают внутрь только определенные молекулы и быстро выбрасывают большинство нарушителей. За самой капиллярной стенкой находятся слои поддерживающих клеток, включая перициты и астроциты, которые также помогают поддерживать барьер и регулировать его проницаемость.

Тем не менее, несмотря на все эти уровни защиты, некоторые нежелательные вещества надежно проникают в мозг. Этанол, основной ингредиент алкогольных напитков, может просто диффундировать через клеточные мембраны. Некоторые молекулы слишком похожи на нужные, чтобы их не замечать. Если вы когда-нибудь задумывались, почему безрецептурные антигистаминные препараты от аллергии вызывают сонливость, то это потому, что они проникают через барьер и попадают в ваши нейроны. (Новые антигистаминные препараты, не вызывающие сонливости, не проникают через барьер и действуют только на иммунные клетки в крови.)

По словам Данемана, гематоэнцефалический барьер «доставляет то, что нужно мозгу». Но не каждая часть мозга нуждается в одних и тех же молекулах, поэтому барьер не везде одинаков. По словам Реи, барьер в обонятельной луковице, например, действует иначе и имеет другой белковый состав, чем барьер в гиппокампе.

Фактически, некоторые части мозга вообще не имеют традиционного гематоэнцефалического барьера. В сосудистом сплетении, ткани в больших полостях головного мозга, вырабатывающей спинномозговую жидкость (ЦСЖ), стенки кровеносных сосудов гораздо более негерметичны. Они должны быть такими, потому что барьер «кровь-ликвор» сосудистого сплетения должен выделять пол-литра спинномозговой жидкости в мозг каждый день, а для такого выхода требуется большое количество воды, ионов и питательных веществ из крови.

Хотя эта защитная функция не идеальна, она настолько универсальна, что каждый организм со сложной нервной системой имеет что-то вроде гематоэнцефалического барьера, сказал Данеман.

Они есть даже у мух и других насекомых, у которых нет кровеносных сосудов. Их эквивалент крови просто выплескивается через органы внутри их экзоскелета, но их эквивалент мозга покрыт защитными глиальными клетками.

«Озоновый слой»

Когда барьер разрушается, в мозг приходит волна неприятностей. Гематоэнцефалический барьер «похож на озоновый слой Земли», сказал Берислав Злокович, заведующий кафедрой физиологии и неврологии Медицинской школы Кека Университета Южной Калифорнии. Точно так же, как открытие дыры в этом тонком атмосферном слое вызвало наводнение планеты вредным излучением, открытие гематоэнцефалического барьера может вызвать наводнение мозга вредными молекулами.

Многие группы изучают, как барьер меняется во время болезни или травмы. Например, нарушение гематоэнцефалического барьера является признаком болезни Альцгеймера. Недавнее исследование в журнале Nature Neuroscience выявили значительные изменения экспрессии генов в клетках гематоэнцефалического барьера в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. При рассеянном склерозе гематоэнцефалический барьер разрушается, что приводит к переполнению клеток иммунной системы в мозге, которые затем атакуют защитную изоляцию вокруг нейронов. Черепно-мозговые травмы и инсульты также могут открыть барьер и вызвать потенциально необратимые повреждения.

Однако выборочное открытие или закрытие гематоэнцефалического барьера может быть полезным. Многие потенциально полезные лекарства не могут преодолеть этот барьер. Отчасти это связано с тем, что значительный прогресс в изучении гематоэнцефалического барьера был затруднен из-за технических ограничений, многие из которых с тех пор были преодолены с помощью новых технологий. Мария Лехтинен, заведующий кафедрой исследований детской патологии в Бостонской детской больнице. «Я думаю, что это действительно захватывающее время для поля».

В последние годы многие группы сосредоточились на подходе «троянского коня», при котором лекарства проникают в мозг, удерживая молекулы, которые могут естественным образом преодолевать барьер. В другой работе рассматривалось использование направленного ультразвука для открытия частей барьера и доставки лекарств для лечения болезни Паркинсона и других заболеваний. В недавнем исследовании в Наука развиваетсяНапример, исследователи успешно доставили флуоресцентные белки в мозг макак, вскрыв гематоэнцефалический барьер с помощью ультразвука. Сейчас они работают над адаптацией этого подхода к доставке препаратов генной терапии, которые могли бы бороться с болезнью Паркинсона.

Если когда-то гематоэнцефалический барьер считался статичной, неизменной стеной, то теперь ученые рассматривают его как динамическую и «живую», сказал Лехтинен. Скорее всего, он «растет и развивается по-разному в разных частях нервной системы». Он временно скрипит естественным образом, когда мы находимся в глубоком фазе быстрого сна или во время физических упражнений. Он меняется под воздействием гормонов и наркотиков, закрывая старые пути для входа или открывая новые. По словам Реи, когда некоторые молекулы связываются с барьером, его клетки иногда могут сигнализировать мозгу, как действовать, даже не пропуская молекулу.

Таким образом, гематоэнцефалический барьер похож не на каменный вал вокруг средневековой крепости, а на волшебную стену, в которой появляются и исчезают двери, а окна становятся все больше и меньше. Что-то рушится, что-то восстанавливается — и это постоянно меняется.

По словам Реи, гематоэнцефалический барьер «никогда не бывает статичным». «Никогда не нужно преодолевать только эту стену».

Примечание редактора: Мария Лехтинен является исследователем Инициативы по исследованию аутизма (SFARI) Фонда Саймонса, а Ричард Дейнеман ранее получал финансирование от Фонда Саймонса. Фонд Саймонса также финансирует Quanta как редакционно независимый журнал. Решения о финансировании не влияют на наше страховое покрытие.