Молекулярный фотопереключатель может помочь в создании лучших противораковых препаратов

Благодаря измерениям на швейцарском рентгеновском лазере на свободных электронах (SwissFEL) и швейцарский источник света (SLS), исследователям из Института Пауля Шеррера (PSI) удалось снять первые видеоролики, показывающие, как фотофармакологический препарат связывается со своим белком-мишенью и высвобождается из него. Эти фильмы могут помочь улучшить наше понимание связывания лиганда с белком, знания, которые будут важны для разработки более эффективных терапевтических средств.

Фотофармакология — это новая область медицины, в которой используются светочувствительные препараты для лечения таких заболеваний, как рак. Молекулы лекарств содержат молекулярные «фотопереключатели», которые активируются световыми импульсами, как только они достигают целевой области в организме — например, опухоли. Затем препарат деактивируется с помощью другого импульса света. Этот метод может помочь ограничить потенциальные побочные эффекты обычных лекарств, а также смягчить развитие лекарственной устойчивости.

В новой работе исследователи под руководством Максимилиан Враник и Йорг Штандфусс изучали комбретастатин А-4 (СА4), молекулу, которая показывает большие перспективы в качестве противоракового лечения. CA4 связывается с белком тубулином — важнейшим белком в организме, который важен для деления клеток — и замедляет рост опухолей.

Команда использовала молекулу СА4, сделанную светочувствительной за счет добавления азобензольного мостика, состоящего из двух атомов азота. «В своей изогнутой форме эта молекула идеально связывается с карманом для связывания лиганда в тубулине, но удлиняется при освещении светом, отталкивающим ее от цели», — объясняет Стандфусс.

Тубулин адаптируется к изменяющейся форме молекулы СА4.

Чтобы лучше понять этот процесс, который происходит в миллисекундных масштабах времени и на атомном уровне, Враник и Стандфусс использовали метод, называемый последовательной кристаллографией с временным разрешением, на синхротроне SLS и SwissFEL.

Исследователи наблюдали за тем, как СА4 высвобождается из тубулина, и за последующими конформационными изменениями, происходящими в белке. Они получили девять моментальных снимков от 1 нс до 100 мс после деактивации CA4. Затем они объединили эти снимки для создания видео, которое показало, что цис-транс-изомеризация азобензольной связи изменяет сродство СА4 к тубулину, так что он отсоединяется от белка. Тубулин, в свою очередь, приспосабливается к изменению аффинности СА4, «схлопывая» свой связывающий карман непосредственно перед высвобождением лиганда перед тем, как снова сформироваться.

«Связывание и разъединение лиганда — это фундаментальный процесс, критически важный для большинства белков в нашем организме», — говорит Стандфус. «Мы смогли непосредственно наблюдать за процессом в мишени для лечения рака. Помимо фундаментального понимания, мы надеемся, что лучшее решение динамического взаимодействия между белками и их лигандами даст нам новое временное измерение для улучшения дизайна лекарств на основе структуры».

Фотопереключатели избирательно активируют отдельные нейроны

В текущем исследовании, подробно описанном в Природа связи, исследователи PSI сосредоточились на реакции, происходящей в масштабах времени от наносекунды до миллисекунды. Однако они также собрали данные, охватывающие фотохимическую часть реакции от фемтосекунд до пикосекунд. Сейчас они завершают анализ этих результатов и надеются вскоре опубликовать новую статью об этой работе.

«В конечном счете, мы хотим снять молекулярный фильм, показывающий полную реакцию того, как фотофармакологический препарат меняет свою форму на 15 порядков во времени», — говорит Стандфус. Мир физики. «Такой отрезок времени позволил бы нам получить самые длинные динамические структурные данные для любого взаимодействия лекарственного средства с белком на сегодняшний день».

• SEO-контент и PR-распределение. Получите усиление сегодня.
• Платоблокчейн. Интеллект метавселенной Web3. Расширение знаний. Доступ здесь.
• Источник: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/