Иммунотерапия — использование собственной иммунной системы организма для борьбы с раком — может произвести революцию в лечении рака. Но в то время как рак крови, такой как лейкемия и лимфома, хорошо поддается иммунотерапии рака, солидные опухоли проявляют ограниченный ответ.
Одной из возможных причин этого несоответствия является различная экспрессия поверхностных белков при разных видах рака. Например, мембраносвязанный белок SLAMF7, который активирует иммунную систему и вызывает фагоцитоз (поглощение) раковых клеток иммунными клетками, экспрессируется раковыми клетками крови, но не солидными опухолями.
Чтобы сделать солидные опухолевые клетки более восприимчивыми к иммунотерапии, исследователи из Университет Техаса MD Cancer Center разработали нанотехнологическую платформу, которая запускает экспрессию SLAMF7. Описано в Природа НанотехнологияПлатформа основана на биспецифических наночастицах, трансформирующих опухоль (BiTN), которые содержат полимерное ядро, конъюгированное с лигандами, нацеленными на опухоль, и SLAMF7.
«С этой новой платформой у нас теперь есть стратегия преобразования солидной опухоли, по крайней мере, иммунологически, в подобие гематологической опухоли, которая часто имеет гораздо более высокую скорость ответа на иммунотерапевтическое лечение», — говорит Вэнь Цзян, который руководил исследованием вместе с Бетти Ким. «Если мы сможем перевести и проверить этот подход в клинике, это может позволить нам приблизиться к максимальному уровню активности иммунотерапевтических препаратов при раке, который традиционно плохо реагировал».
В пробирке и в естественных условиях оценки;
Исследователи впервые исследовали платформу в пробирке, используя HER2-положительные клетки рака молочной железы. Они создали клеточно-специфические BiTN для этого приложения путем конъюгации наночастиц с антителами против HER2 для связывания с опухолевыми клетками и SLAMF7 для активации иммунного ответа. Полученный наноконъюгат – BiTNЗДЕСЬ – избирательно нацеливались на HER2-положительные клетки рака молочной железы и метили их с помощью SLAMF7.
Команда подтвердила, что BiTNЗДЕСЬ-меченые раковые клетки вызывали более высокий уровень фагоцитоза по сравнению с неконъюгированными наночастицами. БиТНЗДЕСЬ также повысил чувствительность клеток рака молочной железы к лечению антителом против CD47, которое блокирует сигнал «не ешь меня» от опухолевых клеток, дополнительно повышая фагоцитарную активность.
Затем команда оценила BiTN.ЗДЕСЬ у мышей с опухолями рака молочной железы либо клетки TUBO, которые экспрессируют версию HER2 для грызунов, либо клетки 4T1, у которых отсутствует этот рецептор. Лечение BiTNЗДЕСЬ плюс анти-CD47 значительно уменьшали опухолевые массы и продлевали выживаемость мышей с опухолями TUBO; противоопухолевый эффект не наблюдался в опухолях 4Т1.
Исследователи отмечают, что комбинированное лечение привело к значительному ингибированию опухоли по сравнению с BiTN или анти-CD47 по отдельности. Долгосрочное исследование токсичности не выявило существенной разницы в показателях крови между необработанными и обработанными мышами.
Чтобы продемонстрировать универсальность платформы BiTN, исследователи настроили наночастицы для нацеливания на другой опухолевый рецептор — рецептор фолиевой кислоты, экспрессируемый трижды негативным раком молочной железы. Они создали BiTNFo путем замены антитела против HER2 на фолиевую кислоту. БиТНFo нацеленные и трансформированные раковые клетки в клетки, экспрессирующие SLAMF7. Как и ожидалось, инкубация клеток 4T1 с BiTNFo и анти-CD47 приводили к большему фагоцитозу, чем это наблюдалось для клеток TUBO.
«Поскольку это инженерные конструкции, их можно использовать в качестве подхода «подключи и работай» для включения различных агентов, воздействующих на опухоль, или иммунных молекул на поверхность наночастиц», — говорит Ким в заявлении для прессы.
Исследователи также протестировали BiTN.Fo в мышиной модели спонтанного метастазирования 4T1, лечение первичных опухолей с помощью BiTNFo и анти-CD47 перед хирургической резекцией. Эта комбинация ингибировала местные рецидивы заболевания, но не уменьшала отдаленные метастазы и не увеличивала общую выживаемость. Однако добавление анти-PD1 к лечению привело к длительному ингибированию метастазирования, при этом у двух из семи мышей наблюдалась долгосрочная выживаемость без опухолей.
Иммунотерапия плюс всплеск радиации лечит опухоли головного мозга у мышей
Наконец, чтобы еще больше повысить трансляционную актуальность этой модели, команда исследовала режим послеоперационного лечения. Здесь опухоли у мышей резецировали на 12-й день без какой-либо предварительной обработки, а затем с 15-го дня животных лечили тройной комбинацией BiTN.Fo, анти-CD47 и анти-PD1. Это послеоперационное лечение ингибировало метастазирование и увеличивало выживаемость, что указывает на то, что даже без внутриопухолевого лечения BiTN могут помочь устранить остаточные опухолевые клетки и уменьшить системное заболевание.
Затем исследователи сосредоточились на внедрении этой новой технологии в клинику. «Чтобы облегчить клинический перевод, мы изучаем стратегию, основанную на белках, в рамках которой мы разработаем биспецифический белок, который может действовать так же, как BiTN», — говорит Цзян. Мир физики. «Для этого потребуется некоторая инженерия белка/антитела, но, вероятно, будет легче удовлетворить требования регулирующих органов».
