Экспрессия генов жестко регулируется, при этом многие гены демонстрируют клеточно-специфическое молчание, когда их белковый продукт нарушает нормальную клеточную функцию. Некодирующие элементы в значительной степени контролируют это молчание, и их нарушение может вызвать заболевание человека.
Участок генома, которому в медицинской генетике уделялось мало внимания, стал источником редкого заболевания. Группа в Университет Эксетера обнаружил генетические изменения в области, которая регулирует функцию генома путем включения или выключения генов. В результате они нашли ключ, который может помочь определить дальнейшие причины редких заболеваний.
Это исследование представляет собой очень необычный пример заболевания, вызванного мутациями за пределами экзома — области генома, кодирующей гены. Впервые было обнаружено, что ген под названием HK1, который обычно не играет никакой роли в соответствующей ткани организма, в данном случае в поджелудочной железе, подвержен влиянию изменений.
Ученые ищут генетическую причину Врожденный гиперинсулинизм пошел более сложным путем. В отличие от диабета, это заболевание приводит к тому, что поджелудочная железа младенцев выделяет избыточное количество инсулина. Младенцы могут рождаться очень крупными и иметь проблемы с низким уровнем сахара в крови. Если болезнь не лечить должным образом, в мозгу могут закончиться необходимые питательные вещества, что приведет к неспособности к обучению или даже смерти.
Команда под руководством доктора Сары Фланаган из Эксетерского университета дала ответы и открыла новый способ исследования причин многих неуловимых редких заболеваний.
Доктор Фланаган объяснил: «Мы изо всех сил пытались определить, что происходит у этих 50 процентов детей, у которых неизвестна генетическая причина врожденного гиперинсулинизма. Мы годами искали дефекты в генах, но они оставались, к сожалению, неуловимыми».
Ученые использовали передовые технологии для секвенирования геномов 17 человек с врожденным гиперинсулинизмом. Они обнаружили, что генетические варианты, вызывающие заболевание, возникают не в белке, а в «регуляторном переключателе», который важен для включения и выключения белка в поджелудочной железе.
У пациентов с врожденным гиперинсулинизмом HK1 поджелудочной железы был включен из-за генетических вариаций. В норме поджелудочная железа выключает ген, вызывающий выработку инсулина, даже если уровень сахара в крови низкие. Однако ученые обнаружили, что он активен, а это означает, что он пытается снизить уровень сахара в крови до опасного уровня. Эта идея была подтверждена исследованием специальной коллекции тканей поджелудочной железы.
доктор Фланаган — сказал, «Очень важно иметь возможность дать ответы родителям, которые отчаянно пытались узнать причину заболевания своего ребенка. Теперь, когда варианты HK1 обнаружены, рутинное секвенирование генома у больных детей станет идеальным методом их выявления при клиническом диагнозе, что позволит улучшить результаты. Эти результаты также открывают путь к улучшению лечения этого заболевания за счет разработки препаратов, ингибирующих HK1. следовательно, выработка инсулина, что вполне возможно».
«Еще более интересным является потенциал этого подхода для выявления причин других генетических заболеваний. Теперь мы знаем, что нам нужно просмотреть весь геном, чтобы найти генетические изменения, которые могут повлиять на регуляторные переключатели. Нам необходимо сосредоточиться на белках, отключенных в тканях органов, связанных с заболеванием, и изучить, как и почему они отключаются. Такой подход может быстро продвинуть генетику и дать ответы и лучшие методы лечения».
Справочник журнала:
- Уэйклинг, Миннесота, Оуэнс, Н.Д.Л., Хопкинсон, Дж.Р. и др. Некодирующие варианты, нарушающие тканеспецифический регуляторный элемент HK1, вызывают врожденный гиперинсулинизм. Nat Жене (2022). ДОИ: 10.1038 / s41588-022-01204-х
