Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) представляет собой агрессивный подтип, связанный с ранним метастатическим рецидивом и худшими исходами для пациентов. Опухоль экспрессирует молекулярные маркеры эпителиально-мезенхимального перехода, но их потребность во время спонтанного метастазирования ТНРМЖ in vivo остается не до конца изученной.
Ученые из Джона Хопкинса медицины выявили значительные молекулярные различия между раковыми клетками, которые цепляются за начальную опухоль, и теми, которые распространяются, образуя отдаленные опухоли.
Эндрю Эвальд, доктор философии, профессор фундаментальных научных исследований штата Вирджиния ДеАцетис и директор отделения клеточной биологии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса, сказал: «Мы давно нуждались в новых целях и вариантах лечения трижды негативных молочных желез. рака. Эти виды рака часто возвращаются в течение трех лет после постановки диагноза, а методы лечения, используемые для других видов рака молочной железы, обычно не работают при тройном отрицательном результате».
Ученые провели исследование на моделях мышей и тканей человека. Эта форма рака особенно смертельна, потому что на ее поверхности отсутствуют молекулярные сигналы, которые связываются с гормонами прогестероном и эстроген, а также канцер-стимулирующий белок Her2-neu. Самый рак молочной железы Современные методы лечения нацелены на эти маркеры, что делает их неэффективными для пациентов с тройными негативными опухолями.
Ученые в этом исследовании внимательно наблюдали молекулярные различия между начальными, или первичными, тройными негативными участками рака молочной железы и областями, где он распространяется, или метастатическими участками, среди трех различных типов клеток: мышиных моделей, раковых клеток человека, имплантированных мышам, и образцов. как первичных, так и метастатических тканей, взятых у восьми пациентов.
Использование таких приемов, как обучение с помощью машины, клеточная визуализация и биохимический анализ, ученые выявили различия между образцами геномной экспрессии первичного и метастатического рака.
Эвальд сказал, «Плохая новость нашего исследования заключается в том, что клетки из мест метастазирования супероптимизированы для миграции и сопротивляемости лечению. Хорошей новостью является то, что мы идентифицировали несколько белков, называемых факторами транскрипции, которые необходимы этим клеткам для решения проблем миграции и процветания в местах метастазирования. Возможно, мы сможем разработать новые методы лечения, нацеленные на эти факторы транскрипции».
Ученые заметили несколько отличительных характеристик в клетках мышей, которым имплантировали трижды негативные опухоли рака молочной железы человека, или в клетках мышей, модифицированных так, чтобы у них была мышиная версия заболевания. Самое главное, они обнаружили, что при инвазии трижды негативных клеток рака молочной железы в другие ткани другой части тела клетки приобретают два клеточных свойства: лучшую подвижность и выживаемость.
Для этого клетки рака молочной железы приобретают белок клеточного скелета виментин, который улучшает способность так называемых мезенхимальных клеток мигрировать и генерировать новые клетки. Мезенхимальные клетки представляют собой тип клеток, который обычно встречается в костях и костный мозг.
Производство белка, называемого кадгерином, обеспечивает выживаемость трижды негативных клеток рака молочной железы. Белок обычно находится в эпителиальных клетках, которые выстилают протоки и оболочки органов и часто обновляются.
Ученые классифицируют их клеточное состояние как так называемые гибридные эпителиально-мезенхимальные (ЕМТ) клетки, когда трижды негативные клетки рака молочной железы приобретают такие качества выживания и миграции.
С помощью Эланы Фертиг, доктора философии, директора отдела и заместителя директора по количественным наукам, а также содиректора Института конвергенции в Онкологическом центре Киммела имени Джона Хопкинса, ученые внимательно наблюдали за молекулами, участвующими в гибридных состояниях ЭМП. Они также отслеживали молекулярные паттерны отдельных клеток в клеточных анализах, моделирующих инвазию из первичной опухоли и образование колонии в месте метастазирования.
Исследователи использовали методы машинного обучения, чтобы определить закономерности в экспрессии каждой клетки. РНК, родственник ДНК, участвующий в синтезе белка. Исследователи обнаружили, что большинство метастатических клеток переходят в гибридное состояние ЕМТ, которое является более мигрирующим и более устойчивым. Затем ученые исследовали первичные опухоли и ткани из мест метастазирования одних и тех же пациентов, чтобы подтвердить сходные состояния в образцах восьми пациентов с тройным отрицательным злокачественным новообразованием.
На молекулярном уровне большинство метастатических клеток продуцируют пять белков, называемых факторами транскрипции (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 и Ovol1), которые способствуют выработке белков, участвующих либо в инвазии раковых клеток, либо в образовании колоний.
Эвальд — сказал, «Молекулярные различия между метастатическими и первичными опухолями, вероятно, являются причиной того, что метастатические опухолевые клетки так устойчивы к современным методам лечения».
В настоящее время ученые изучают способы блокирования генов факторов транскрипции или их образующихся белков, чтобы остановить рост метастатического рака, а также изучают, происходят ли такие же молекулярные и клеточные изменения при других видах рака, например, в толстой кишке, надпочечниках, желудке и тонкой кишке.
Справочник журнала:
- Элоиза М. Грассет, Мэтью Данворт и др. Трижды негативный метастаз рака молочной железы включает сложную динамику эпителиально-мезенхимального перехода и требует виментина. Наука Поступательное медицины, DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
