Ученые использовали клеточную омолаживающую терапию, чтобы отмотать старение у мышей

В возрасте примерно 70 лет мыши выглядели пожилыми и ничем не примечательными. Однако под ними скрывались молодые клеточные часы, повернутые вспять во времени на основе стратегии, получившей Нобелевскую премию. Это также последняя ставка на поиск источника молодости, поддерживаемая мощными стартапами в области борьбы со старением в Кремниевой долине.

В основе лежит частичное клеточное перепрограммирование. Этот метод, своего рода генная терапия, заставляет клетки вырабатывать четыре белка, которые в совокупности называются факторами Яманаки. Подобно ластикам, факторы стирают генетическую историю клетки, возвращая взрослым клеткам (например, клеткам кожи) идентичность, подобную стволовым клеткам, возвращая им сверхспособность превращаться практически в любой тип клеток.

Этот процесс не является принципом «все или ничего». Интересно, что ученые недавно обнаружили, что они могут использовать эти факторы для перемотки ленты генетической истории клетки, а не для ее полного уничтожения. И если они остановятся в нужной точке, клетка резко теряет свой возраст, становясь более молодой, но сохраняя свою идентичность. Результаты вызвал волну интереса в переносе терапии на людей, в гонке участвуют Calico Life Sciences — дочерняя компания Google — и Altos Labs, поддерживаемая Джеффом Безосом.

Но у факторов Яманаки есть и темная сторона. Слишком много, и в организме развиваются кошмарные опухоли, называемые тератомами, — скопление тканей, часто включающее частично развитые зубы, кости и мышцы. Как вызвать частичное перепрограммирование, не возвращая клетки обратно в стволовые клетки, также остается загадкой.

A Новое исследованиепод руководством доктора Хуана Карлоса Исписуа из Института Солка и Альтос Лабс, взламывает код. Испытывая три различных схемы терапии на мышах, начиная со среднего или позднего возраста, команда обнаружила, что кратковременные всплески факторов Яманаки омолаживали как кожу, так и почки у мышей, получавших длительное лечение. Их профиль экспрессии генов напоминал профиль гораздо более молодых мышей с признаками молодого метаболизма.

Самым большим достижением было то, что терапия не оставила никаких намеков на тератомы или другие проблемы со здоровьем. «Что мы действительно хотели установить, так это то, что использование этого подхода в течение более длительного периода времени безопасно», — сказал автор исследования доктор Прадип Редди.

Освежить клетки у стареющих людей будет гораздо сложнее, учитывая опасность серьезных побочных эффектов. Ученые работают над альтернативой генной терапии факторов Яманаки. В случае успеха эта попытка может запустить радикально новые методы лечения, позволяющие замедлить или обратить вспять болезни, возникающие с возрастом, такие как остеопороз, диабет и деменция.

«Наша конечная цель — найти новые формы помощи каждому, чтобы замедлить или даже обратить вспять процессы, которые приводят к болезням», — сказал он. — сказал Изписуа в Эль Паис. «Я убежден, что через два десятилетия у нас будут инструменты, которые не только устранят симптомы, но также смогут прогнозировать, предотвращать и лечить болезни и старение посредством клеточного омоложения».

Тик-так идет по эпигенетическим часам

Как узнать возраст клетки?

Один из ответов кроется в эпигенетических часах. Если наши гены — это предложения, то эпигенетика — это химические «маркеры», которые, подобно редактированию заметок, сообщают гену, когда его следует включить или выключить. Вот почему наши клетки — скажем, нейроны и клетки кожи — имеют одинаковую ДНК, но выглядят и функционируют совершенно по-разному.

Эти заметки не случайны. С возрастом определенные буквы ДНК более восприимчивы к изменениям. Одним из особенно сильных «ручей» является метилирование, которое добавляет химическую группу к выбранным частям ДНК и эффективно отключает ген. Эти закономерности сильно коррелируют с хронологическим возрастом (количеством лет, которые вы прожили), настолько, что они широко используются в качестве биомаркера старения. В некотором смысле, эти химические маркеры отражают историю жизни клетки.

Введите коэффициенты Яманаки. Суп белков, регулирующих экспрессию ДНК — Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc — назван в честь доктора Шинья Яманака. Впервые описанные в 2006 году, эти факторы стирают эпигенетический ландшафт клетки, включая закономерности метилирования, и переводят выросшие клетки обратно в эмбриональное состояние. Исследование, получившее Нобелевскую премию, ознаменовало эпоху индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), ингредиентов для мини-мозги, лабораторные эмбрионыи биопечатные органы.

Исследования долголетия имеют давнюю историческую перекличку с областью стволовых клеток, и вскоре внимание ученых привлекли факторы Яманаки. Но они задали отдельный вопрос: что будет, если дать стареющим тканям хотя бы капельку омолаживающего зелья?

Ответ: окунуться в источник молодости. В 2016 году команда Изписуа Бельмонте показали, что Короткие всплески воздействия этих факторов противодействовали признакам старения и увеличивали продолжительность жизни в генетической мышиной модели быстрого старения. Примечательно, что лечение также восстановило мышцы и обмен веществ у 12-месячных мышей, которые эквивалентны людям среднего возраста. Последующая работа также показала, что эти факторы улучшают работу сердца, зрительного нерва и мозга, что вызвало широкий интерес.

«Мы инвестируем в эту область, [потому что] это одно из немногих известных нам вмешательств, которое может восстановить молодость различных типов клеток», — сказал Доктор Джейкоб Киммел из Калико Природная биотехнология.

Рецепт молодости

Чтобы построить режим частичного перепрограммирования, команда задала несколько вопросов. Когда нам следует начать лечение? Как долго это должно продолжаться?

Они работали с тремя разными группами мышей. Одно исследование было коротким: лечение начиналось в возрасте 25 месяцев (что эквивалентно примерно 80 годам человеческого возраста) и продолжалось всего месяц. Двое других выбрали более длинный путь. Одна группа стартовала примерно в среднем возрасте, а последняя — примерно в 35 человеческих лет. Оба получали лечение до 22 месяцев, или примерно до 70 лет у людей. Все мыши были генетически изменены так, что факторы Яманаки можно было активировать, добавляя в их питьевую воду химикаты в течение двух дней в неделю.

Хорошие новости? Ни у одной из мышей не было обнаружено признаков тератомы. Мыши также имели нормальный профиль крови и демонстрировали такое же стрессовое и тревожное поведение, как и сверстники, не получавшие лечения.

Плохие новости? Кратковременное лечение факторами мало что дало. Их эпигенетические часы оставались в «режиме старения» без каких-либо видимых улучшений функций организма. Причина неудачи была неясна. Кратковременных всплесков может быть недостаточно для омоложения клеток, или геномы старых мышей могут оказаться в «замороженном» состоянии во время старения, что сделает перепрограммирование неэффективным.

Мышам-дальнобойщикам повезло больше. Их эпигенетические часы были оценены для нескольких органов: печени, почек, кожи, мышц, селезенки и легких. Кожа лучше всего реагировала на лечение, при этом эпигенетический возраст изменился. В тесте на заживление ран лечение усилило способность мышей заживлять кожу без образования рубцов, что обычно становится проблемой в пожилом возрасте. Генетически профилируя ткани, команда обнаружила активацию генов, участвующих в борьбе с окислительным стрессом (клеточным процессом, который повреждает ткани и усиливается с возрастом), а также дальнейшее усиление генов, ослабляющее воспаление и старение.

Профилируя метаболизм мышей, лечение предотвратило опасные уровни жирных липидов в крови у пожилых грызунов (обычный показатель здоровья во время старения) и улучшило метаболический профиль. Будущая работа должна выяснить, «отражают ли они здоровый обмен веществ». писал Арианна Маркел и доктор Джордж К. Дейли из Бостонской детской больницы и Гарвардского университета, не принимавшие участия в исследовании. Например, изменения в экспрессии генов могут помочь бороться с вихрем метаболических потрясений, которые обычно возникают с возрастом, а также бороться с диабетом, высоким уровнем холестерина и другими возрастными метаболическими заболеваниями.

Что это нас оставляет?

Исследование впервые показало, что можно повернуть эпигенетические часы у нормально стареющих мышей с помощью импульсов факторов Яманаки без угрозы рака. Но это оставляет много вопросов.

Во главе списка стоит вопрос, почему не все ткани были омоложены. Печень, мышцы, селезенка и легочная ткань сохранили свою старую эпигенетическую программу. Хотя вполне возможно, что для борьбы со старением различным тканям потребуются индивидуальные режимы лечения, также возможно, что у каждой из них может быть загадочная «точка невозврата», после которой ткань больше не реагирует на клеточное перепрограммирование.

Маркелу и Дейли, написавшим в соавторстве кусок мнения, исследование также не сообщило о лучших исследованиях старения: жили ли мыши дольше?

Другая проблема — долгосрочная и весьма сложная генная терапия. Если его использовать на людях, это усложнит задачу, учитывая гораздо большую продолжительность нашей жизни. Несколько лабораторий, включая лабораторию Дейли, испытывают отдельные факторы с восстанавливающей силой, устраняя необходимость в терапевтическом супе из четырех генов. Другие расшифровывают биологическую основу факторов Яманаки с целью разработки лекарств, которые могли бы имитировать этот процесс.

«В конце концов, мы хотим вернуть устойчивость и функциональность старым клеткам, чтобы они были более устойчивы к стрессу, травмам и болезням», — сказал Редди. «Это исследование показывает, что, по крайней мере, у мышей, есть путь к достижению этой цели».

Изображение Фото: Ник Фьюнингс on Unsplash

• Коинсмарт. Лучшая в Европе биржа биткойнов и криптовалют.
• Платоблокчейн. Интеллект метавселенной Web3. Расширение знаний. БЕСПЛАТНЫЙ ДОСТУП.
• КриптоХок. Альткоин Радар. Бесплатная пробная версия.
• Источник: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cell-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/