Введение
Две недавние работы показали, что в критический ранний период развития мозга микробиом кишечника — набор бактерий, которые в нем растут, — помогает формировать систему мозга, которая важна для социальных навыков в более позднем возрасте. Ученые обнаружили это влияние у рыб, но молекулярные и неврологические данные убедительно свидетельствуют о том, что некоторые формы этого влияния могут встречаться и у млекопитающих, включая человека.
In бумага опубликовано в начале ноября в ПЛОС Биология, исследователи обнаружили, что рыбки данио, выросшие без микробиома кишечника, были гораздо менее социальными, чем их сверстники с колонизированным кишечником, и структура их мозга отражала разницу. В связанная статья in BMC Genomics в конце сентября, они описали молекулярные характеристики нейронов, пораженных кишечными бактериями. Эквиваленты этих нейронов появляются у грызунов, и теперь ученые могут искать их у других видов, включая человека.
В последние десятилетия ученые пришли к пониманию того, что кишечник и мозг имеют сильное взаимное влияние. Некоторые типы кишечных язв, например, связаны с ухудшением симптомов у людей с болезнью Паркинсона. Клиницистам давно известно, что желудочно-кишечные расстройства чаще встречаются у людей с нарушениями развития нервной системы, такими как СДВГ и расстройства аутистического спектра.
«Не только мозг влияет на кишечник, но и кишечник может сильно влиять на мозг», — сказал он. Кара Марголис, детский гастроэнтеролог из Langone Health Нью-Йоркского университета, который не участвовал в новом исследовании. Однако то, как эти анатомически отдельные органы оказывают свое действие, гораздо менее ясно.
Филип Уошборн, молекулярный биолог из Орегонского университета и один из главных соавторов нового исследования, более двух десятилетий изучает гены, связанные с аутизмом и развитием социального поведения. Но он и его лаборатория искали новый модельный организм, который демонстрировал бы социальное поведение, но который быстрее и легче размножался, чем их любимые мыши. «Можем ли мы сделать это в рыбе?» — вспоминает он, — подумал он, а затем: «Давайте проведем количественные расчеты и посмотрим, сможем ли мы измерить, насколько дружелюбными становятся рыбы».
Безмикробная рыба
Рыбки-зебры, которые также широко используются в генетических исследованиях, быстро размножаются и по своей природе являются социальными. После того, как им исполняется две недели, они начинают тусоваться стаями от четырех до 12 рыб. Они также прозрачны до взрослой жизни, что позволяет исследователям наблюдать за их внутренним развитием, не препарируя их — подвиг, который почти невозможен для моделей млекопитающих, таких как мыши.
Команда начала экспериментировать с эмбрионами из линии «безмикробных» рыбок данио, выведенных без кишечного микробиома. После того, как крошечные рыбки вылупились, исследователи сразу же привили некоторым из них здоровую смесь кишечных бактерий. Но они ждали целую неделю, прежде чем привить оставшихся рыб, заставив их начать свое развитие с чистого листа.
Рыба, которая была привита при рождении, начала мельчать точно по графику, примерно в 15-дневном возрасте. Но когда пришло время выращивать безмикробную рыбу, «поразительно, но они этого не сделали», — сказал он. Джудит Эйзен, нейробиолог из Орегонского университета и соавтор нового исследования. Несмотря на то, что рыбам задним числом ввели кишечные микробы, они не достигли тех же вех социального развития, что и их сверстники.
Когда Эйзен, Уошборн и их команда исследовали мозг рыб, они обнаружили очевидные структурные различия. У рыб, которые провели первую неделю жизни без микробиома, специфический кластер нейронов переднего мозга, влияющий на социальное поведение, показал больше взаимосвязей. В скоплении также было значительно меньше микроглии, нервных иммунных клеток, ответственных за очистку детрита в мозге. «Это большие, серьезные изменения в нервной системе», — сказал Эйзен. «Для меня это огромно».
Команда выдвинула гипотезу о том, что здоровый микробиом кишечника каким-то образом позволяет микроглии процветать в мозгу рыбок данио. Затем, в определенные критические периоды развития, микроглия действует как обслуживающий персонал, обрезая сильно разветвляющиеся «руки» нейронов. Без микроглии, которая обрезала бы их, социальные нейроны безмикробных рыб запутались и разрослись, как заросшие кусты ежевики.
Неясно, как кишечные микробы посылают сигналы в развивающийся мозг рыб, вызывая эти эффекты. Бактерии выделяют ошеломляющее количество химических веществ, и любое достаточно маленькое соединение теоретически может преодолеть гематоэнцефалический барьер. Но также возможно, что иммунные клетки, перемещающиеся между кишечником и мозгом, несут с собой сигнальные молекулы или что определенные сигналы проходят вверх из кишечника по блуждающему нерву.
Многие общительные виды
Сходные механизмы могут быть задействованы в социальном развитии других позвоночных, включая человека. Социальная группировка является общей стратегией выживания в животном мире. «Это одно из поведений, которое лучше всего сохранилось на протяжении всей эволюции», — сказал он. Ливия Хекке Морайс, биолог-исследователь из Калифорнийского технологического института, который не участвовал в новых исследованиях.
Фактически, Уошборн и Эйзен ранее идентифицировали почти идентичные социальные нейроны у мышей. «Если вы можете найти одинаковые типы клеток у рыб и мышей, вы, вероятно, сможете найти те же типы клеток у людей», — сказал Уошборн.
Введение
Однако Мораис предупредил, что ни рыбки данио, ни мыши не являются идеальными аналогами человека или друг друга. По ее словам, нервные пути немного отличаются у рыб и мышей. И у каждого из этих организмов есть свой набор кишечных микробов, которые могут излучать разные химические сигналы.
Тем не менее, в целом этот принцип может быть верным для различных групп организмов. По словам Эйзена, возможно, что различные микробные химические вещества все еще могут влиять на изобилие микроглии в мозге рыбок данио, мышей, людей и других животных. Но она согласна с тем, что однозначно смешивать разные виды опасно. Модельные организмы «не совсем такие же, как люди», сказала она.
Множественность микробиомов
В будущем Эйзен, Уошборн и их команды хотят точно определить, как кишечные микробы рыбки данио посылают сигналы в ее мозг. Они также хотят установить, как долго длится чувствительный период для развития нервной системы, чтобы увидеть, может ли раннее вмешательство в кишечник вернуть развитие мозга в нужное русло. В конце концов, они надеются, что это исследование даст более глубокое понимание того, как у людей возникают нарушения развития нервной системы, хотя это может оказаться трудным.
«Проблема в том, что эту гипотезу необходимо проверить на людях, — сказал Марголис, — но сделать это очень сложно». Логистика разработки клинических испытаний для проверки вмешательств в кишечник у младенцев будет сложной, потому что такие состояния, как расстройство аутистического спектра, обычно не диагностируются до 7 лет или позже, вероятно, спустя много времени после закрытия критического окна.
Микробиомы также значительно различаются даже между особями одного и того же вида. Два человека, которые кажутся почти идентичными во многих отношениях, могут иметь кишечные микробные сообщества, различающиеся более чем на 70%. Простое изучение микробиома человека не является полезным инструментом диагностики нарушений развития нервной системы. «Не существует единого микробиома аутизма», — сказал Марголис.
По мнению Уошборна, если этот чувствительный период развития существует у людей, это может сделать вмешательство практически невозможным. «Я не думаю, что мы приближаемся к волшебной пуле, — сказал он. Но даже способность хоть немного охарактеризовать влияние кишечника на мозг помогает разгадать очень сложную человеческую тайну. Пока, сказал он, этого достаточно.
