Этот ген увеличивает риск болезни Альцгеймера. Ученые наконец узнали, почему

На рубеже 20-го века доктор Алоис Альцгеймер заметил странные изменения в только что удаленном мозге. Мозг принадлежал 50-летней женщине, которая постепенно потеряла память, боролась со сном, повышенной агрессией и, в конечном итоге, паранойей.

Под микроскопом ее мозг был завален клубками белковых комков. Любопытно, что блестящие пузырьки жира также скопились внутри клеток мозга, но это не были нейроны — клетки мозга, которые искрятся электричеством и лежат в основе наших мыслей и воспоминаний. Вместо этого жировые мешочки накапливались в поддерживающих клетках мозга, называемых глией.

Ученые давно считали, что токсичные белковые кластеры приводят к болезни Альцгеймера или усугубляют ее. Десятилетия работы, направленной на то, чтобы разбить эти комки, по большей части не увенчались успехом, из-за чего эта попытка получила прозвище «кладбище мечтаний». Недавно была победа. В начале 2023 г., Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило препарат от болезни Альцгеймера, который немного замедляет снижение когнитивных функций, подавляя образование белковых комков, хотя на фоне много споров над его безопасностью.

Все большее число экспертов изучают другие способы борьбы с расстройством, связанным с поеданием мыслей. Доктор Тони Висс-Корей из Стэнфорда считает, что ответ может прийти из первоисточника; Первые описания жировых пузырей внутри глиальных клеток, сделанные Алоисом Альцгеймером, но с современной генетической ноткой.

In нового исследования, команда определила жировые пузыри как потенциальную причину болезни Альцгеймера. Используя пожертвованную ткань мозга людей с этим заболеванием, они определили один тип клеток, который особенно уязвим к жировым отложениям — микроглию, основные иммунные клетки мозга.

Не у всех людей с болезнью Альцгеймера была чрезмерно жирная микроглия. У тех, кто это сделал, был конкретный вариант гена, названный APOE4. Ученым давно известно, что APOE4 увеличивает риск развития болезни Альцгеймера, но причина этого остается загадкой.

Жирные пузыри могут быть ответом. Клетки микроглии, полученные в лаборатории от людей с APOE4, быстро накапливали пузырьки и извергали их на соседние клетки. При обработке жидкостями, содержащими пузырьки, у здоровых нейронов развивались классические признаки болезни Альцгеймера.

Результаты открывают новую связь между генетическими факторами риска развития болезни Альцгеймера и жировыми пузырями в иммунных клетках мозга, сообщила команда ученых. писал в их газете.

«Это открывает новые возможности для терапевтических разработок», — сказал доктор Майкл Хейни из Пенсильванского университета, не принимавший участия в исследовании. заявил New Scientist.

Ген забывчивости

В основе исследований болезни Альцгеймера лежат два типа белков.

Один из них — бета-амилоид. Эти белки начинаются с тонких нитей, но постепенно они схватываются друг с другом и образуют большие комки, которые загрязняют нейроны снаружи. Еще один виновник — тау. Обычно безобидный, тау в конечном итоге образует клубки внутри нейронов, которые нелегко разрушить.

Вместе белки подавляют нормальные функции нейронов. Растворение или блокирование этих комков теоретически должно восстановить здоровье нейронов, но в клинических испытаниях большинство методов лечения показали минимальное улучшение памяти или познавательных способностей или вообще его отсутствие.

Между тем, полногеномные исследования показали, что ген под названием APOE является генетическим регулятором заболевания. Он существует в нескольких вариантах: APOE2 является защитным, тогда как APOE4 увеличивает риск заболевания до 12 раз, за ​​что получил прозвище «ген забывания». Исследования на ходу генетически создать защитные варианты, которые устранят негативные последствия APOE4. Исследователи надеются, что этот подход поможет остановить нарушения памяти и когнитивные способности до того, как они возникнут.

Но почему некоторые варианты APOE защищают, а другие нет? Виноваты могут быть жировые пузырьки.

Клеточная гастрономия

Большинство клеток содержат небольшие пузырьки жира. Названные «липидными каплями», они представляют собой существенный Энергетический ресурс. Пузырьки взаимодействуют с другими клеточными компонентами, контролируя клеточный метаболизм.

Каждый пузырь имеет сердцевину из сложно расположенных жиров, окруженную гибкой молекулярной «липучей оберткой». Капли липидов могут быстро расти или уменьшаться в размерах, чтобы буферизовать токсичные уровни жировых молекул в клетке и направлять иммунные реакции против инфекций в мозге.

APOE является основным геном, регулирующим эти липидные капли. Новое исследование задалось вопросом, являются ли жировые отложения причиной того, что APOE4 увеличивает риск болезни Альцгеймера.

Команда сначала картировала все белки в различных типах клеток в тканях мозга, пожертвованных от людей с болезнью Альцгеймера. У некоторых был опасный вариант APOE4; у других был APOE3, который не увеличивает риск заболевания. В общей сложности команда проанализировала около 100,000 XNUMX клеток, включая нейроны и множество других типов клеток головного мозга, таких как микроглия иммунных клеток.

Сравнивая результаты двух генетических вариантов, команда обнаружила резкую разницу. У людей с APOE4 был гораздо более высокий уровень фермента, который генерирует липидные капли, но только в микроглии. Капли собираются вокруг ядра, в котором находится наш генетический материал, подобно первому описанию жировых отложений Алоисом Альцгеймером.

Липидные капли также увеличили уровень опасных белков при болезни Альцгеймера, включая амилоид и тау. В стандартном когнитивном тесте на мышах большее количество липидных капель коррелировало с худшей производительностью. Как и у людей, мыши с вариантом APOE4 имели гораздо больше жировой микроглии, чем мыши с «нейтральным» APOE3, а иммунные клетки имели более высокий уровень воспаления.

Хотя капли накапливались внутри микроглии, они также легко повреждали близлежащие нейроны.

В ходе эксперимента команда преобразовала клетки кожи людей с APOE4 в состояние, подобное стволовым клеткам. С помощью определенной дозы химикатов они заставили клетки развиться в нейроны с генотипом APOE4.

Затем они собрали секреты микроглии с высоким или низким содержанием липидных капель и обработали сконструированные нейроны жидкостями. Секреции с низким содержанием жировых пузырьков не причиняли вреда клеткам. Но нейроны, получившие высокие дозы липидных капель, быстро превратили тау — классический белок болезни Альцгеймера — в его болезнетворную форму. В конце концов эти нейроны отмерли.

Это не первый раз, когда появляются жирные пузыри. связан с болезнью Альцгеймера, но теперь у нас есть более четкое понимание, почему. Капли липидов накапливаются в микроглии с помощью APOE4, превращая эти клетки в воспалительное состояние, которое повреждает близлежащие нейроны, что потенциально приводит к их гибели. Исследование дополняет недавнюю работу, подчеркивающую нерегулярные иммунные реакции в мозге как основную причину болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.

Пока неясно, может ли снижение уровня липидных капель облегчить симптомы болезни Альцгеймера у людей с APOE4, но команда хочет попробовать.

Один из способов — генетически ингибировать фермент, который создает липидные капли в микроглии APOE4. Другой вариант — использовать лекарства, чтобы активировать встроенную в клетку систему утилизации (по сути, пузырь, полный кислоты), чтобы разрушить жировые пузырьки. Это хорошо известная стратегия, которая ранее использовалась для разрушения токсичных белковых сгустков, но ее можно переработать для очистки капель липидов.

«Наши результаты предполагают связь между генетическими факторами риска болезни Альцгеймера и накоплением микроглиальных липидных капель… потенциально обеспечивая терапевтические стратегии для лечения болезни Альцгеймера», — написала команда в своей статье.

В качестве следующего шага они изучают, может ли защитный вариант APOE2 препятствовать накоплению липидных капель в микроглии и, возможно, в конечном итоге сохранить память и познавательные способности мозга.

Изображение Фото: Ричард Уоттс, доктор философии, Университет Вермонта и лаборатория нейровизуализации Fair, Университет здоровья и науки Орегона

• SEO-контент и PR-распределение. Получите усиление сегодня.
• PlatoData.Network Вертикальный генеративный ИИ. Расширьте возможности себя. Доступ здесь.
• ПлатонАйСтрим. Интеллект Web3. Расширение знаний. Доступ здесь.
• ПлатонЭСГ. Углерод, чистые технологии, Энергия, Окружающая среда, Солнечная, Управление отходами. Доступ здесь.
• ПлатонЗдоровье. Биотехнологии и клинические исследования. Доступ здесь.
• Источник: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/