Biokompatibilni fokusirani ultrazvok dovaja zdravila proti raku na tarčo

Ponovno objavil Platon

Spremljevalci: 0

Nadzorovan izpust tovora z uporabo fokusiranega ultrazvoka — **Nadzorovano sproščanje** Viala na levi vsebuje raztopino s fluorescenčnim pigmentom, vezanim v mehanofor. V viali na desni se je pigment sprostil iz mehanoforja z izpostavljenostjo fokusiranemu ultrazvoku. (Z dovoljenjem: Caltech)

Daljinski nadzor kemičnih reakcij v bioloških okoljih bi lahko omogočil raznoliko paleto medicinskih aplikacij. Sposobnost sproščanja kemoterapevtskih zdravil v tarčo v telesu bi na primer lahko pomagala obiti škodljive stranske učinke, povezane s temi strupenimi spojinami. S tem namenom so raziskovalci na Kalifornijskem inštitutu za tehnologijo (Caltech) so ustvarili popolnoma nov sistem za dostavo zdravil, ki uporablja ultrazvok za sproščanje diagnostičnih ali terapevtskih spojin točno takrat in kjer so potrebne.

Platforma, razvita v laboratorijih Maxwell Robb in Mihail Šapiro, temelji na molekulah, občutljivih na silo, znanih kot mehanoforje, ki so podvržene kemičnim spremembam, ko so izpostavljene fizični sili, in sprostijo manjše molekule tovora. Mehanski dražljaj je mogoče zagotoviti s pomočjo fokusiranega ultrazvoka (FUS), ki prodre globoko v biološka tkiva in se lahko uporabi s submilimetrsko natančnostjo. Prejšnje študije te metode pa so zahtevale visoke zvočne jakosti, ki povzročajo segrevanje in lahko poškodujejo bližnje tkivo.

Da bi omogočili uporabo nižjih in varnejših jakosti ultrazvoka, so se raziskovalci obrnili na plinske vezikle (GV), z zrakom napolnjene beljakovinske nanostrukture, ki jih je mogoče uporabiti kot kontrastna sredstva za ultrazvok. Domnevali so, da bi lahko GV delovali kot akustično-mehanski pretvorniki za fokusiranje ultrazvočne energije: ko so izpostavljeni FUS, so GV podvrženi kavitaciji, pri čemer nastala energija aktivira mehanofor.

"Uporaba sile z ultrazvokom se običajno opira na zelo intenzivne pogoje, ki sprožijo implozijo drobnih mehurčkov raztopljenega plina," pojasnjuje soavtor Molly McFadden v izjavi za javnost. »Njihov kolaps je vir mehanske sile, ki aktivira mehanofor. Vezikli imajo povečano občutljivost na ultrazvok. Z njihovo uporabo smo ugotovili, da je enako aktivacijo mehanoforja mogoče doseči pod veliko šibkejšim ultrazvokom.

Poročanje o svojih ugotovitvah v Zbornik National Academy of Sciences, raziskovalci dokazujejo, da lahko ta pristop na daljavo sproži sproščanje tovornih molekul iz mehanoforno funkcionaliziranih polimerov z uporabo biokompatibilnega FUS.

Razvoj dostave zdravil

McFadden in sodelavci so najprej identificirali varne ultrazvočne parametre za fiziološke aplikacije. Poskusi s 330 kHz FUS so razkrili biokompatibilno zgornjo mejo 1.47 MPa najvišjega podtlaka s 4.5-odstotnim delovnim ciklom (3000 ciklov na impulz), kar ima za posledico akustično jakost 3.6 W/cm². V fantomu gela, ki posnema tkivo, so ti parametri privedli do največjega zvišanja temperature le za 3.6 °C.

Raziskovalci so nato raziskali, ali lahko FUS aktivira polimere, ki vsebujejo mehanofor, z uporabo teh biokompatibilnih parametrov. Študirali so polimer PMSEA, ki vsebuje mehanofor s središčem verige, napolnjen s fluorogeno majhno molekulo. Izpostavitev razredčene raztopine tega polimera biokompatibilnemu FUS v prisotnosti GV je povzročila močno povečanje fluorescence, kar kaže na uspešno sprostitev tovora – približno 15 % sproščanja po 10 minutah izpostavljenosti FUS. Pomembno je, da izpostavljenost FUS brez GV ni sprožila fluorogenskega odziva, kar potrjuje, da imajo GV bistveno vlogo kot akustično-mehanski pretvorniki.

Nato so raziskovalci preučili, ali je sistem primeren za mehansko sproženo sproščanje zdravila. Kemoterapevtsko sredstvo kamptotecin so konjugirali na mehanofor, čemur je sledila polimerizacija, da so ustvarili PMSEA-CPT, in uporabili FUS, da so zagotovili nadzorovano sproščanje. Po 10-minutni izpostavljenosti biokompatibilnim FUS plus GV se je sprostilo približno 8 % kamptotecina. Kot je bilo ugotovljeno za fluorogeno molekulo, v odsotnosti GV niso zaznali sproščanja zdravila.

Po mnenju soavtorja Yuxing Yao, to je prvič, da je bilo dokazano, da FUS nadzoruje specifično kemično reakcijo v biološkem okolju. "Prej so ultrazvok uporabljali za motenje ali premikanje stvari," pravi Yao. "Toda zdaj nam odpira to novo pot z uporabo mehanokemije."

Da bi ocenili prihodnji potencial platforme za ciljno kemoterapijo pri bolnikih, so raziskovalci raziskali njeno citotoksičnost in vitro na celicah Raji, podobnih limfoblastom. Celice, inkubirane dva dni s PMSEA-CPT, ki so bile predhodno izpostavljene FUS in GV, so pokazale znatno zmanjšanje sposobnosti preživetja. Nasprotno pa v celicah, inkubiranih s PMSEA-CPT, ki niso bile izpostavljene FUS, ali PMSEA-CPT, izpostavljenih FUS, vendar brez GV, niso opazili pomembne citotoksičnosti.

Tehnologija vsaditve, ki jo sproži svetloba

Naprava za vsaditev, ki jo sproži svetloba, omogoča programabilno dostavo zdravil

"Mehansko sproženo sproščanje molekularnih tovorov iz polimerov v vodnih medijih ponazarja moč tega pristopa za neinvazivno bioslikovanje in terapevtske aplikacije polimerne mehanokemije," pišejo raziskovalci. "Širše gledano, ta študija prikazuje pristop za doseganje daljinskega nadzora specifičnih kemičnih reakcij pod biomedicinsko pomembnimi pogoji s prostorsko-časovno natančnostjo in prodiranjem v tkiva, ki ju omogoča FUS."

Po teh začetnih testih v nadzorovanih laboratorijskih pogojih raziskovalci sedaj načrtujejo testiranje svoje platforme v živih organizmih. »Prizadevamo si, da bi to temeljno odkritje prevedli v vivo aplikacije za dostavo zdravil in druge biomedicinske tehnologije,« pravi Robb Svet fizike.