Androgen deprivation therapy (ADT) je glavno zdravljenje metastatskega raka prostate, vendar je napredovanje v kastracijsko odporni rak prostate (CRPC) skoraj univerzalno. V zadnjih letih so razvili močne zaviralce androgenih receptorjev (AR), vključno z antagonistom AR enzalutamidom.
Čeprav so ta zdravila v večini primerov uspešna, lahko sčasoma prenehajo delovati, vendar obstaja omejeno razumevanje, kako pride do te spremembe. Nova študija iz Univerza v Michiganu Rogel Cancer Center nakazuje, da lahko zaviralci androgenih receptorjev temeljito preoblikujejo in preoblikujejo delovanje tumorjev prostate ter jih v nekaterih primerih celo naredijo bolj agresivne.
Joshi Alumkal, MD, družinski profesor onkologije Wicha in profesor interne medicine, čigar ekipa je vodila to raziskavo v sodelovanju z laboratorijem Zheng Xia na Oregon Health & Sciences University Knight Cancer Institute, je dejal, "Trenutno največja neizpolnjena potreba na kliniki je razumevanje rešitev tumorja, ki postane odporen na zdravila, ki ciljajo na androgene receptorje, da lahko ugotovimo, kako najbolje zdraviti bolnika, katerega tumor je začel rasti."
»Ko enzalutamid preneha delovati, so možnosti omejene. Ne vemo, kako ali zakaj večina tumorjev postane odporna.«
Znanstveniki so najprej želeli razumeti, kaj je bilo prisotno v teh tumorjih in kaj se je zgodilo potem, ko so tumorji začeli rasti ob zdravljenju z enzalutamidom. Bolniki so bili vključeni v dolgoročno preskušanje zbiranja metastatskih biopsij pred in po tem, ko je tumor razvil odpornost na terapijo. Znanstveniki so pridobili ponovljene vzorce od 21 bolnikov, kar jim je omogočilo razumevanje mehanizmov v igri pri tumorju vsakega bolnika.
Alumkal pravi, »to je največja zbirka ujemajočih se metastatskih biopsij pred in po enzalutamidu. Da bi razumeli odpornost na zdravila, raziskovalci pogosto zbirajo vzorce od nekaterih bolnikov pred zdravljenjem in od druge skupine, katere tumorji so odporni na zdravljenje. Vendar je ta pristop veliko manj natančen, ker lahko obstajajo druge pomembne razlike med temi bolniki. Ne morete natančno določiti, ali so razlike povezane z izpostavljenostjo zdravilu ali so bolj povezane s tem, da so tumorji preprosto drugačni, za začetek.«
Metoda zaporednega vzorčenja ponuja jasnejšo sliko o tem, kako se lahko pojavi odpornost na enzalutamid.
Po primerjavi izhodiščnega vzorca z vzorcem napredovanja pri istem bolniku znanstveniki pri večini tumorjev niso odkrili pomembnih sprememb genske ekspresije.
Alumkal pravi, "Da je bil program genske ekspresije tumorja pred zdravljenjem videti zelo podoben pri napredovanju med zdravljenjem z enzalutamidom, je zelo izjemno. Govori o tem, kako dobro bi se lahko večina tumorjev prilagodila in obdržala mehanizem androgenih receptorjev kljub zdravljenju z enzalutamidom.«
A to ni bilo edino presenečenje.
V treh od 21 primerov sta Alumkal in njegova ekipa opazila globok premik v ožičenju tumorjev – ali programu izražanja genov –.
Alumkal je rekel »Vedeli smo, da tumorji včasih postanejo neodvisni od goriva in niso več odvisni od androgenega receptorja. Ti tumorji namesto tega vklopijo program izražanja genov, ki je pogostejši v živčnih celicah, namesto v celicah prostate, in preidejo v agresivno obliko, imenovano nevroendokrini rak prostate.
»V 15 odstotkih primerov so tumorji postali neodvisni od goriva tudi zaradi drugega razloga. Ti tumorji so bili edinstveno povezani in so bili najbolj skladni s podtipom raka prostate, imenovanim dvojno negativni rak prostate, kar pomeni, da tumorji niso imeli več androgenega receptorja kot motorja. Vendar tudi niso postali nevroendokrini rak prostate.
»Sprva so skoraj vsi tumorji prostate požrelci plina: zelo odvisni od goriva in jih poganja androgeni receptor kot motor. Pri zdravljenju s hormonskimi zdravili večina tumorjev ostane odvisnih od goriva, vendar postanejo bolj učinkoviti pri porabi goriva, lahko gredo dlje z manj bencina.«
"Naše delo je pokazalo, da je večina tumorjev - tudi po prejemu enzalutamida - še vedno zelo odvisnih od goriva, kar nakazuje, da bi lahko nadaljnje ciljanje na androgene receptorje pri teh tumorjih naredilo ogromno razliko."
Alumkal je ugotovil, da so se trije tumorji spremenili v dvojno negativni rak prostate - podobno električnemu vozilu. Bencinski motor je zamenjal povsem drugačen nabor strojev, ki je tumorjem omogočal rast in preživetje. »Mutacije DNK, odkrite v biopsijah izhodišča in napredovanja iz teh konverterskih tumorjev, so bile enake, kar močno nakazuje, da je enzalutamid popolnoma preoblikoval motor prvotnega od goriva odvisnega tumorja, da je ob napredovanju bolezni postal neodvisen od goriva. To je dramatičen premik, da si omisliš glavo.«
Alumkalova ekipa je odkrila določene gene, ki so bili močno izraženi v osnovnih tumorjih, ki so se nazadnje razvili v dvojno negativni rak prostate, kljub dejstvu, da so imeli osnovni tumorji podoben videz pod mikroskopom. Ta ugotovitev nakazuje, da nekateri tumorji obstajajo v hibridnem stanju, sprva odvisni od goriva, vendar dovzetni za razvoj v dvojno negativni rak prostate po terapiji z enzalutamidom.
Alumkal pravi, "rezultati metode zaporednega vzorčenja kažejo, da enzalutamid povzroča prilagoditev tumorjev, v nekaterih primerih dramatično."
Alumkal ugotavlja, da »Genski podpis, ki ga je identificiral, je predhoden in ekipo čaka še več dela. Kljub temu dejstvo, da DNA videti podobno v pretvornikih močno kaže, da enzalutamid reprogramira tumorje. Čaka nas še več dela, vendar bo morda mogoče vnaprej identificirati bolnike, pri katerih je največje tveganje, da bo njihov tumor po zdravljenju z zdravili, kot je enzalutamid, postal neodvisen od goriva.«
Referenca dnevnika:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. et al. Transkripcijsko profiliranje ujemajočih se biopsij pacientov pojasnjuje molekularne determinante plastičnosti linije, ki jo povzroča enzalutamid. Nat Commun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
