Kako se možgani zaščitijo pred grožnjami, ki se prenašajo s krvjo | Revija Quanta

Dovolj pintov piva lahko povzroči, da padeš z barskega stola ali glasno recitiraš besedila pesmi zgodnjih 2000-ih popolnim tujcem, saj lahko alkohol premaga eno najmočnejših obrambnih mehanizmov v telesu. Če ste bili kdaj pijani, omamljeni ali zaspani zaradi zdravil za alergije, ste izkusili, kaj se zgodi, ko nekatere molekule premagajo obrambni sistem, imenovan krvno-možganska pregrada, in pridejo v možgane.

Pregrada, ki je vdelana v stene več sto kilometrov dolgih kapilar, ki se vijejo skozi možgane, preprečuje večini molekul v krvi, da sploh dosežejo občutljive nevrone. Podobno kot lobanja ščiti možgane pred zunanjimi fizičnimi grožnjami, jih krvno-možganska pregrada ščiti pred kemičnimi in patogenimi.

Čeprav je to fantastičen podvig evolucije, je ovira zelo moteča za razvijalce zdravil, ki so desetletja poskušali selektivno premagati, da bi možganom zagotovili terapevtske učinke. Biomedicinski raziskovalci želijo pregrado bolje razumeti, ker se zdi, da so njene napake ključ do nekaterih bolezni in ker bi manipulacija pregrade lahko pomagala izboljšati zdravljenje določenih stanj.

"V zadnjem desetletju smo se veliko naučili," je dejal Elizabeth Rhea, raziskovalni biolog na Medicinskem centru za spomin in možgane Univerze v Washingtonu. Toda "vsekakor se še vedno soočamo z izzivi pri pridobivanju substratov in terapevtikov."

Zaščita, a ne trdnjava

Tako kot ostali deli telesa tudi možgani potrebujejo kroženje krvi, da dovajajo bistvena hranila in kisik ter odnašajo odpadke. Toda kemija krvi nenehno niha in možgansko tkivo je izjemno občutljivo na svoje kemično okolje. Nevroni se za komunikacijo zanašajo na natančno sproščanje ionov - če bi ioni lahko prosto izhajali iz krvi, bi bila ta natančnost izgubljena. Druge vrste biološko aktivnih molekul lahko prav tako trkajo po občutljivih nevronih, kar moti misli, spomine in vedenje.

"V resnici je tam, da nadzoruje okolje za pravilno delovanje možganov," je dejal Richard Daneman, izredni profesor farmakologije na Univerzi Kalifornije v San Diegu.

Torej krvno-možganska pregrada zagotavlja zaščito, vendar ni diskretna struktura, kot so zidovi okoli trdnjave. Namesto tega se izraz nanaša na edinstvene lastnosti krvnih žil v možganih in tistih sosednjih možganskih celic, ki se tesno ovijajo okoli teh žil.

Večina telesnih kapilar je "prepustnih" na molekularni ravni, kar omogoča prost pretok hranil in drugih snovi. Njihova prepustnost je ključnega pomena za delovanje organov, kot so ledvice in jetra.

Toda možganske krvne žile so zgrajene po višjem, manj puščajočem standardu. Endotelijske celice, ki sestavljajo kapilarne stene, so tesno pritrjene skupaj s strukturami, imenovanimi tesni spoji. Tanke vzporedne beljakovinske niti zlepijo celice skupaj kot »žice skozi opeke«. Elisa Konofagou, profesor biomedicinskega inženirstva in radiologije na univerzi Columbia. Nekaj ​​vrst molekul lahko preide mimo, vendar v majhnih količinah. In večinoma so zelo majhni in topni v vodi.

Toda možgani potrebujejo tudi številne druge molekule, kot sta glukoza in insulin, ki se ne morejo stlačiti med tesnimi stiki. Pregrada je torej obložena tudi s črpalkami in receptorji, ki kot odbijači za elitni klub dovolijo samo določenim molekulam noter - in hitro izvržejo večino prestopnikov. Onkraj same kapilarne stene so plasti podpornih celic, vključno s periciti in astrociti, ki prav tako pomagajo vzdrževati pregrado in prilagajati njeno prepustnost.

Kljub vsem tem zaščitnim plastem pa nekatere neželene snovi zanesljivo pridejo do možganov. Etanol, glavna sestavina alkoholnih pijač, lahko preprosto difundira skozi celične membrane. Nekatere molekule so preveč podobne tistim, ki jih potrebujemo, da bi jih preprečili. Če ste se kdaj vprašali, zakaj vas antihistaminiki za alergije brez recepta naredijo zaspane, je to zato, ker zdrsnejo skozi oviro in pridejo do vaših nevronov. (Novejši antihistaminiki, ki ne povzročajo zaspanosti, ne prodrejo skozi bariero in delujejo le na imunske celice v krvi.)

Krvno-možganska pregrada je "tam, da zagotovi tisto, kar možgani potrebujejo", je dejal Daneman. Toda vsak del možganov ne potrebuje istih molekul, zato pregrada ni povsod enaka. Pregrada v vohalni čebulici na primer deluje drugače in ima drugačno beljakovinsko sestavo kot pregrada v hipokampusu, je dejal Rhea.

Pravzaprav nekateri deli možganov sploh nimajo tradicionalne krvno-možganske pregrade. V horoidnem pleksusu, tkivu v velikih votlinah možganov, ki proizvaja cerebrospinalno tekočino (CSF), so stene krvnih žil veliko bolj prepustne. Morajo biti, ker mora pregrada "krv-CSF" horoidnega pleksusa vsak dan izločiti pol litra CSF v možgane, ta vrsta proizvodnje pa zahteva velike količine vode, ionov in hranil iz krvi.

Čeprav ta zaščitna funkcija ni popolna, je tako univerzalno uporabna, da ima vsak organizem s kompleksnim živčnim sistemom nekaj, kar spominja na krvno-možgansko pregrado, je dejal Daneman.

Tudi muhe in druge žuželke, ki nimajo krvnih žil, jih imajo. Njihov ekvivalent krvi preprosto šviga skozi organe znotraj njihovega eksoskeleta, vendar je njihov ekvivalent možganov obložen z zaščitnimi glialnimi celicami.

'Ozonska plast'

Ko se pregrada poruši, to povzroči val težav v možganih. Rečeno je, da je krvno-možganska pregrada »kot ozonski plašč za Zemljo«. Berislav Zloković, predstojnik oddelka za fiziologijo in nevroznanost na Medicinski fakulteti Keck Univerze Južne Kalifornije. Tako kot je odprtje luknje v tej tanki atmosferski plasti povzročilo, da je škodljivo sevanje preplavilo planet, lahko odpiranje krvno-možganske pregrade povzroči, da škodljive molekule preplavijo možgane.

Številne skupine preučujejo, kako se pregrada spremeni med boleznijo ali poškodbo. Razpad krvno-možganske pregrade je na primer znak Alzheimerjeve bolezni. Nedavna študija v reviji Nature Neuroscience začrtal pomembne spremembe izražanja genov v celicah krvno-možganske pregrade v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo. Pri multipli sklerozi se krvno-možganska pregrada poruši, kar vodi do prenapolnjenosti celic imunskega sistema v možganih, ki nato napadejo zaščitno izolacijo okoli nevronov. Travmatične poškodbe možganov in možganske kapi lahko prav tako odprejo pregrado in povzročijo potencialno nepopravljivo škodo.

Selektivno odpiranje ali zapiranje krvno-možganske pregrade pa bi lahko bilo koristno. Mnoga potencialno uporabna zdravila ne morejo preseči ovire. To je delno zato, ker so velik napredek pri proučevanju krvno-možganske pregrade ovirale tehnične omejitve, od katerih so bile mnoge od takrat premagane z novimi tehnologijami, je dejal Marija Lehtinen, predstojnik raziskav pediatrične patologije v otroški bolnišnici v Bostonu. "Mislim, da je to res razburljiv čas za teren."

V zadnjih letih se je veliko skupin osredotočilo na pristop »trojanskega konja«, pri katerem se droge vrnejo v možgane tako, da zadržijo molekule, ki lahko naravno prečkajo oviro. Drugo delo je preučevalo uporabo ciljnega ultrazvoka za odpiranje delov pregrade in dostavo zdravil za zdravljenje Parkinsonove bolezni in drugih bolezni. V nedavni študiji v Znanost PredplačilaRaziskovalci so na primer uspešno dostavili fluorescenčne proteine ​​v možgane makakov tako, da so z ultrazvokom odprli krvno-možgansko pregrado. Zdaj si prizadevajo prilagoditi ta pristop za dostavo zdravil za gensko terapijo, ki bi se lahko borila proti Parkinsonovi bolezni.

Nekoč je bila krvno-možganska pregrada mišljena kot statična, nespremenljiva stena, znanstveniki pa jo zdaj vidijo kot dinamično in "živo", je dejal Lehtinen. Verjetno »raste in se razvija na različne načine v različnih delih živčnega sistema«. Začasno škripajoče se odpre naravno, ko smo v globokem REM spanju ali ko telovadimo. Spreminja se z izpostavljenostjo hormonom in zdravilom, zapira stare poti za vstop ali odpira nove. Ko se nekatere molekule vežejo na pregrado, lahko njene celice včasih signalizirajo možganom, kako naj ukrepajo, ne da bi molekulo sploh spustile skozi, je dejala Rhea.

Torej je krvno-možganska pregrada namesto kamnitega obzidja okoli srednjeveške trdnjave podobna čarobnemu zidu, v katerem se vrata pojavljajo in izginjajo, okna pa postajajo večja in manjša. Nekateri deli se sesujejo, nekateri deli se zgradijo nazaj - in nenehno se spreminja.

Krvno-možganska pregrada "nikoli ni statična", je dejala Rhea. "Nikoli ni treba premagati le tega zidu."

Opomba urednika: Maria Lehtinen je raziskovalka pri Pobudi za raziskovanje avtizma Simonsove fundacije (SFARI), Richard Daneman pa je prej prejel sredstva od Simonsove fundacije. Fundacija Simons tudi financira Quanta kot uredniško samostojna revija. Odločitve o financiranju nimajo vpliva na našo pokritost.