Molekularno fotostikalo bi lahko pomagalo ustvariti boljša zdravila proti raku

Zahvaljujoč meritvam na švicarskem rentgenskem laserju prostih elektronov (SwissFEL) in švicarski svetlobni vir (SLS) so raziskovalci na Inštitutu Paul Scherrer (PSI) uspeli izdelati prve videoposnetke, ki prikazujejo, kako se fotofarmakološko zdravilo veže na svojo tarčo beljakovin in sprosti iz nje. Ti filmi bi lahko pomagali izboljšati naše razumevanje vezave ligand-protein, znanje, ki bo pomembno za načrtovanje učinkovitejših terapevtikov.

Fotofarmakologija je novo področje medicine, ki vključuje uporabo svetlobno občutljivih zdravil za zdravljenje bolezni, kot je rak. Molekule zdravila vsebujejo molekularna "fotostikala", ki se aktivirajo s svetlobnimi impulzi, ko dosežejo ciljno področje v telesu - na primer tumor. Zdravilo se nato deaktivira z drugim impulzom svetlobe. Tehnika bi lahko pomagala omejiti morebitne stranske učinke običajnih zdravil in bi lahko tudi pomagala ublažiti razvoj odpornosti na zdravila.

V novem delu so raziskovalci pod vodstvom Maksimilijan Wranik in Jörg Standfuss preučevali kombretastatin A-4 (CA4), molekulo, ki veliko obeta kot zdravilo proti raku. CA4 se veže na beljakovino tubulin – ključno beljakovino v telesu, ki je pomembna za delitev celic – in upočasni rast tumorjev.

Ekipa je uporabila molekulo CA4, ki je postala fotosenzibilna z dodatkom azobenzenskega mostu, sestavljenega iz dveh atomov dušika. "V svoji upognjeni obliki se ta molekula popolnoma veže na žep za vezavo liganda v tubulinu, vendar se podaljša ob svetlobi, ki jo odžene stran od tarče," pojasnjuje Standfuss.

Tubulin se prilagaja spreminjajoči se obliki molekule CA4

Da bi bolje razumeli ta proces, ki poteka na milisekundnih časovnih lestvicah in na atomski ravni, sta Wranik in Standfuss uporabila tehniko, imenovano časovno ločena serijska kristalografija na sinhrotronu SLS in SwissFEL.

Raziskovalci so opazovali, kako se je CA4 sprostil iz tubulina in kasnejše konformacijske spremembe, ki so se zgodile v proteinu. Dobili so devet posnetkov 1 ns do 100 ms po tem, ko je bil CA4 deaktiviran. Nato so združili te posnetke in ustvarili videoposnetek, ki je razkril, da cis-to-trans izomerizacija azobenzenske vezi spremeni afiniteto CA4 za tubulin, tako da se odveže od beljakovine. Tubulin se nato prilagodi spremembi afinitete CA4 tako, da "sesede" svoj vezni žep tik pred sprostitvijo liganda, preden se ponovno ponovno oblikuje.

"Vezava in razvezava liganda je temeljni proces, ki je kritičen za večino beljakovin v našem telesu," pravi Standfuss. »Lahko smo neposredno opazovali proces pri tarči zdravila proti raku. Poleg temeljnega vpogleda upamo, da nam bo boljše reševanje dinamičnega medsebojnega delovanja med proteini in njihovimi ligandi zagotovilo novo časovno razsežnost za izboljšanje oblikovanja zdravil na osnovi strukture.«

Fotostikala selektivno aktivirajo posamezne nevrone

V trenutni študiji, podrobno opisani v Nature Communications, so se raziskovalci PSI osredotočili na reakcijo, ki se pojavi na časovnih lestvicah od nanosekund do milisekund. Zbrali pa so tudi podatke, ki zajemajo fotokemični del reakcije od femtosekund do pikosekund. Zdaj zaključujejo analizo teh rezultatov in upajo, da bodo kmalu objavili nov dokument o tem delu.

"Navsezadnje želimo izdelati molekularni film, ki zajema celotno reakcijo, kako fotofarmakološko zdravilo spremeni svojo obliko v 15 stopnjah velikosti v času," pravi Standfuss. Svet fizike. "Takšen odsek časa bi nam omogočil, da pridobimo najdaljše dinamične strukturne podatke za katero koli interakcijo med zdravilom in beljakovinami do danes."

• Distribucija vsebine in PR s pomočjo SEO. Okrepite se še danes.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Razširjeno znanje. Dostopite tukaj.
• vir: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/