Imunoterapija – izkoriščanje lastnega imunskega sistema telesa za boj proti raku – ima potencial za revolucijo pri zdravljenju raka. Medtem ko se krvni raki, kot sta levkemija in limfom, dobro odzivajo na imunoterapijo raka, se solidni tumorji odzivajo omejeno.
Eden od možnih razlogov za to neskladje je raznolika ekspresija površinskih beljakovin v različnih oblikah raka. Na primer, membransko vezan protein SLAMF7 – ki aktivira imunski sistem in spodbuja fagocitozo (zaužitje) rakavih celic s strani imunskih celic – se izraža v krvnih rakavih celicah, ne pa v solidnih tumorjih.
Z namenom, da bi celice trdnega tumorja postale bolj dovzetne za imunoterapijo, so raziskovalci pri Univerzitet v Teksasu MD Anderson Cancer Center so razvili nanotehnološko platformo, ki sproži njihov izraz SLAMF7. Opisano v Naravna nanotehnologija, platforma temelji na bispecifičnih nanodelcih, ki transformirajo tumor (BiTN), ki obsegajo polimerno jedro, konjugirano z ligandi, ki ciljajo na tumor, in SLAMF7.
"S to novo platformo imamo zdaj strategijo za pretvorbo solidnega tumorja, vsaj imunološko, v podoben hematološkemu tumorju, ki ima pogosto veliko višjo stopnjo odziva na zdravljenje z imunoterapijo," pravi Wen Jiang, ki je skupaj s Betty Kim. "Če bomo sposobni prevesti in potrditi ta pristop v kliniki, nam bo to morda omogočilo, da se približamo najvišji ravni aktivnosti imunoterapevtskih zdravil pri raku, ki se tradicionalno ni dobro odzval."
In vitro in vivo ocenjevanje
Raziskovalci so najprej raziskali platformo in vitro, z uporabo HER2 pozitivnih celic raka dojke. Za to aplikacijo so ustvarili celično specifične BiTN s konjugacijo nanodelcev s protitelesi proti HER2, da se vežejo na tumorske celice, in SLAMF7, da aktivirajo imunski odziv. Nastali nanokonjugat – BiTNHER – selektivno ciljali na HER2-pozitivne celice raka dojke in jih označili s SLAMF7.
Ekipa je potrdila, da je BiTNHER-označene rakave celice so sprožile višjo stopnjo fagocitoze v primerjavi z nekonjugiranimi nanodelci. BiTNHER prav tako senzibiliziral celice raka dojke za zdravljenje s protitelesom proti CD47, ki blokira signal "ne jej me" iz tumorskih celic, kar dodatno poveča fagocitno aktivnost.
Nato je ekipa ocenila BiTNHER pri miših s tumorji raka dojke bodisi celic TUBO, ki izražajo različico HER2 glodalcev, ali celic 4T1, ki nimajo tega receptorja. Zdravljenje z BiTNHER plus anti-CD47 je znatno zmanjšal obremenitev tumorja in podaljšal preživetje miši s tumorji TUBO; protitumorskega učinka pri tumorjih 4T1 niso opazili.
Raziskovalci ugotavljajo, da je kombinirano zdravljenje povzročilo znatno inhibicijo tumorja v primerjavi z BiTN ali anti-CD47 samim. Dolgotrajna študija toksičnosti ni pokazala pomembne razlike v krvni sliki med nezdravljenimi in zdravljenimi mišmi.
Da bi dokazali vsestranskost platforme BiTN, so raziskovalci nanodelce prilagodili tako, da ciljajo na drug tumorski receptor – folatni receptor, izražen s trojno negativnim rakom dojke. Ustvarili so BiTNFo z zamenjavo protiteles proti HER2 s folatom. BiTNFo ciljno usmerjenih in transformiranih rakavih celic v celice, ki izražajo SLAMF7. Kot je bilo pričakovano, inkubacija celic 4T1 z BiTNFo in anti-CD47 sta povzročila večjo fagocitozo, kot je bila opažena pri celicah TUBO.
"Ker gre za inženirske konstrukcije, se to lahko uporabi kot pristop plug-and-play za vključitev različnih učinkovin, ki ciljajo na tumor, ali imunskih molekul na površino nanodelcev," pravi Kim v izjavi za javnost.
Raziskovalci so preizkusili tudi BiTNFo v modelu miši s spontanimi metastazami 4T1, zdravljenje primarnih tumorjev z BiTNFo in anti-CD47 pred kirurško resekcijo. Ta kombinacija je zavirala lokalno ponovitev bolezni, ni pa zmanjšala oddaljenih metastaz ali podaljšala splošnega preživetja. Dodajanje anti-PD1 zdravljenju pa je privedlo do podaljšane inhibicije metastaz, pri čemer sta dve od sedmih miši pokazali dolgoročno preživetje brez tumorja.
Imunoterapija in izbruh sevanja zdravi možganske tumorje pri miših
Nazadnje, da bi dodatno povečali prevodno pomembnost tega modela, je ekipa raziskala režim zdravljenja po operaciji. Tukaj so bili tumorji pri miših resekirani 12. dan brez kakršnega koli predhodnega zdravljenja, nato pa so bile od 15. dne dalje živali zdravljene s trojno kombinacijo BiTNFo, anti-CD47 in anti-PD1. To pooperativno zdravljenje je zaviralo metastaze in podaljšalo preživetje – kar kaže, da lahko BiTN tudi brez intratumorskega zdravljenja pomagajo odpraviti preostale tumorske celice in zmanjšati sistemsko bolezen.
Nato se raziskovalci osredotočajo na prevajanje te nove tehnologije v kliniko. "Da bi olajšali klinično prevajanje, raziskujemo strategijo, ki temelji na beljakovinah, v kateri bomo razvili bispecifični protein, ki lahko deluje podobno kot BiTN," pravi Jiang Svet fizike. "To bo zahtevalo nekaj inženiringa beljakovin / protiteles, vendar bo verjetno lažje zadovoljiti regulativna dovoljenja."
