Globoka možganska stimulacija (DBS), pri kateri elektrode, implantirane v možgane, dovajajo električne impulze do določenih tarč, je učinkovito klinično zdravljenje več nevroloških stanj. DBS se trenutno uporablja za zdravljenje motenj gibanja, kot so Parkinsonova bolezen, esencialni tremor in distonija, ter stanj, kot sta epilepsija in obsesivno-kompulzivna motnja. Zdravljenje pa zahteva operacijo možganov za vstavitev stimulacijskih elektrod, kar lahko povzroči številne stranske učinke.
Da bi odpravili potrebo po invazivni kirurgiji, so raziskovalci z Univerze za znanost in tehnologijo Pohang (POSTEK) v Koreji razvijajo strategijo neinvazivne nevronske stimulacije, ki temelji na piezoelektričnih nanodelcih. Nanodelci imajo dve funkciji – prehodno odpiranje krvno-možganske pregrade (BBB) in spodbujanje sproščanja dopamina – obe nadzoruje zunanji usmerjeni ultrazvok.
Piezoelektrični nanodelci so zanimivi kot nevronski stimulatorji, ker se kot odgovor na zunanje dražljaje – kot je na primer ultrazvok – deformirajo in oddajajo enosmerni tok. Raziskovalci predlagajo, da bi se ta tok lahko nato uporabil za stimulacijo dopaminergičnih nevronov za sproščanje nevrotransmiterjev.
Eden ključnih izzivov je dostava nanodelcev v možgane, natančneje, kako jih prenesti čez BBB. Da bi to dosegli, so se raziskovalci obrnili na dušikov oksid (NO), zelo reaktivno molekulo, ki kaže potencial za motnje BBB. Zasnovali so večnamenski sistem, opisan v Narava biomedicinski inženiring, ki obsega nanodelec barijevega titanata, prevlečenega z BNN6, ki sprošča NO, in polidopaminom (pDA). Kot odziv na ultrazvok bi morali ti nanodelci ustvarjati NO in enosmerni tok.
Da bi preizkusil njihov pristop, glavni avtor Won Jong Kim in sodelavci so najprej raziskali sposobnost nanodelcev, da sproščajo NO. Kot odziv na 5 s visokointenzivnega fokusiranega ultrazvoka (HIFU) so nanodelci v trenutku sprostili NO. Prav tako so ovrednotili piezoelektrično obnašanje z uporabo patch-clamp nastavitve. Medtem ko topilo brez nanodelcev, prevlečenih s pDA, ni pokazalo tokovnih konic, so bili v prisotnosti nanodelcev vidni značilni tokovni konici z intenzivnostjo, sorazmerno z jakostjo ultrazvoka.
Domneva se, da DBS električno stimulira živčni sistem z odpiranjem Ca2+ kanale bližnjih nevronov in nato pospešeno sproščanje nevrotransmiterjev v sinapsi. Da bi raziskali, ali lahko tok, ki ga ustvarijo nanodelci, zagotovi podobno nevronsko stimulacijo, je skupina spremljala Ca2+ dinamika nevronom podobnih celic. Znotrajcelični Ca2+ koncentracija se je znatno povečala v celicah, ki so prejemale nanodelce in ultrazvok, medtem ko niti ultrazvok niti nanodelci sami niso imeli nobenega učinka.
Celice, obdelane z ultrazvočno stimuliranimi nanodelci, so prav tako ustvarile povečano zunajcelično koncentracijo dopamina, kar kaže na Ca2+ s pritokom posredovano sproščanje nevrotransmiterjev. Tudi pri ultrazvoku ali samih nanodelcih ni bilo opaznih bistvenih sprememb. Testi z uporabo nepiezoelektričnih nanodelcev so pokazali nepomembne spremembe Ca2+ dotok in sproščanje nevrotransmiterjev, kar kaže, da se ti učinki pojavijo predvsem kot odziv na piezoelektrično stimulacijo.
Raziskovalci so nato izvedli serijo vivo študije. Da bi raziskali odpiranje BBB, posredovano z NO, so miši intravenozno injicirali piezoelektrične nanodelce, ki sproščajo NO, in nato pod ultrazvočnim vodenjem uporabili HIFU na ciljnih mestih možganov.
Dve uri po injiciranju je transmisijska elektronska mikroskopija pokazala znatno večje količine nanodelcev, nakopičenih v možganih živali, v primerjavi s kontrolnimi skupinami, kar dokazuje, da je sproščanje NO začasno prekinilo tesne stike v BBB. Raziskovalci so tudi pokazali, da 2 uri po aplikaciji HIFU BBB ni bil več prepusten, kar potrjuje, da je motnja BBB, ki jo posreduje NO, le začasna.
Na koncu je ekipa ocenila terapevtske učinke nanodelcev z uporabo mišjega modela Parkinsonove bolezni. Miši so vbrizgali nanodelce, čemur je sledilo večkratno nanašanje HIFU na subtalamično jedro (tarčno mesto DBS, ki ga je odobrila Uprava ZDA za hrano in zdravila), da bi obnovili raven dopamina v možganih.
DBS z uporabo nanodelcev, ki jih poganja ultrazvok, je izboljšal vedenjske funkcije živali, vključno z motorično koordinacijo in lokomotorno aktivnostjo. Miši so pokazale postopno izboljšanje motorične funkcije z dnevno stimulacijo HIFU 10 dni, lokomotorna aktivnost pa se je skoraj obnovila do 16. dne. Ekipa domneva, da so piezoelektrični nanodelci povzročili sproščanje nevrotransmiterjev, kar je znatno ublažilo simptome Parkinsonove bolezni, ne da bi povzročilo kakršno koli znatno toksičnost. .
Personalizirana možganska stimulacija bi lahko zdravila neozdravljivo depresijo
"Upamo, da bo mogoče piezoelektrične nanodelce, ki sproščajo NO, odzivne na ultrazvok, nadalje razviti v minimalno invazivne terapevtske pristope za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni," zaključujejo.
Skupina zdaj uporablja temeljne študije, da bi ugotovila osnovne mehanizme za odpiranje BBB, ki ga posreduje NO. "Razvijamo tudi naslednjo generacijo NO-modulatornih materialov, da bi povečali njihovo klinično uporabo in hkrati zmanjšali njihove neželene stranske učinke," pojasnjuje prvi avtor Taejeong Kim.
