Izražanje genov je strogo regulirano, pri čemer številni geni izkazujejo celično specifično utišanje, ko njihov beljakovinski produkt moti normalno celično delovanje. Nekodirani elementi v veliki meri nadzorujejo to utišanje in njihova motnja lahko povzroči človeško bolezen.
Del genoma, ki mu medicinska genetika posveča malo pozornosti, je postal vir redke bolezni. Skupina pri Univerza Exeter je odkril genetske spremembe na področju, ki uravnava delovanje genoma z vklopom ali izklopom genov. Posledično so našli ključ, ki bi lahko pomagal prepoznati nadaljnje vzroke za neobičajne bolezni.
Ta raziskava je zelo nenavaden primer bolezni, ki jo povzročajo mutacije zunaj eksoma, področja genoma, ki kodira gene. Prvič je bilo ugotovljeno, da je gen, imenovan HK1, ki običajno ne igra nobene vloge v ustreznem telesnem tkivu, v tem primeru trebušni slinavki, prizadet zaradi sprememb.
Znanstveniki iščejo genetski vzrok za Prirojeni hiperinsulinizem ubral bolj zapleteno pot. V nasprotju s sladkorno boleznijo to stanje povzroči, da trebušna slinavka dojenčkov izloča čezmerno inzulin. Dojenčki se lahko rodijo zelo veliki in imajo težave, povezane z nizkim krvnim sladkorjem. Če bolezni ne zdravimo pravilno, lahko možganom zmanjka bistvenih hranil, kar povzroči učne težave ali celo smrt.
Ekipa, ki jo vodi dr. Sarah Flanagan z Univerze v Exeterju, je dala odgovore in odklenila nov način raziskovanja vzrokov za številne nedosegljive redke bolezni.
Dr. Flanagan je pojasnil: »Trudili smo se ugotoviti, kaj se dogaja pri teh 50 odstotkih dojenčkov brez znanega genetskega vzroka prirojenega hiperinzulinizma. Dolga leta smo iskali napake v genih, a je ostalo frustrirajoče nedosegljivo.«
Znanstveniki so uporabili napredno tehnologijo za zaporedje genomov 17 posameznikov s prirojenim hiperinzulinizmom. Ugotovili so, da se genetske različice, ki so povzročale bolezen, niso pojavile znotraj beljakovine, temveč znotraj "regulacijskega stikala", ki je pomembno za vklop in izklop beljakovine v trebušni slinavki.
Pri bolnikih s prirojenim hiperinzulinizmom se je HK1 trebušne slinavke vklopil zaradi genetskih variacij. Običajno trebušna slinavka izklopi gen, ki povzroča nastajanje insulina, tudi ko sladkorja v krvi so nizke. Vendar pa so znanstveniki odkrili, da je bil aktiven, kar je pomenilo, da poskuša znižati krvni sladkor na tvegane ravni. To idejo so podprli s pregledom posebne zbirke tkiva trebušne slinavke.
Dr. Flanagan je dejal, »Neverjetno pomembno je zagotoviti odgovore staršem, ki so si obupano želeli izvedeti vzrok za stanje svojega otroka. Zdaj, ko so odkrili različice HK1, bi bilo rutinsko sekvenciranje genoma pri bolnih otrocih popolna metoda za njihovo odkrivanje pri klinični diagnozi, kar bi omogočilo izboljšane rezultate. Te ugotovitve prav tako utirajo pot za izboljšano zdravljenje tega stanja z razvojem zdravil, ki zavirajo HK1 in posledično proizvodnjo insulina, kar je resnična možnost.«
»Še bolj razburljiv je potencial tega pristopa za odkrivanje vzrokov drugih genetskih stanj. Zdaj vemo, da moramo pregledati celoten genom, da bi našli genetske spremembe, ki lahko vplivajo na regulatorna stikala. Osredotočiti se moramo na proteine, ki so izključeni v organskem tkivu, pomembnem za bolezen, in proučiti, kako in zakaj so izklopljeni. Ta pristop bi lahko hitro napredoval v genetiki in zagotovil odgovore in boljše zdravljenje.
Referenca dnevnika:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et al. Nekodirane različice, ki motijo tkivno specifičen regulacijski element v HK1, povzročajo prirojen hiperinzulinizem. Nat Genet (2022). DOI: 10.1038 / s41588-022-01204-x
