Hepatitis B je najpogostejša oblika hepatitisa. HBV, ki se običajno prenaša s krvjo ali spolnimi odnosi, je odgovoren za eno najhujših in najpogostejših nalezljivih bolezni.
Ta virus okuži jetrne celice, kar povzroči kratkotrajno vnetje jeter, ki lahko napreduje v kronično okužbo. Posledica tega so lahko hude bolezni, kot sta ciroza ali rak jeter. Za kronično obliko bolezni ni učinkovitega zdravljenja, preprečimo jo le s cepljenjem.
Znanstveniki iz Univerza v Ženevi identificiral esencialni proteinski kompleks, ki je aktiven, ko virus okuži naše telo. Razvozlali so natančno delovanje tega zaščitnega mehanizma.
Ekipa UNIGE pod vodstvom Michela Strubina, izrednega profesorja na Oddelku za mikrobiologijo in molekularno medicino in Ženevskega centra za raziskave vnetja na Medicinski fakulteti UNIGE, je leta 2016 odkrila mehanizem za to bolezen, ki je bistven za razumevanje: ko naš imunski sistem se brani pred njim, kompleks ali medsebojno odvisen sklop šestih proteinov, imenovanih SMC5/6, ki so prisotni v naših celicah, zazna virus DNA in ga blokira.
Virus se nato odzove s sproščanjem edinstvenega proteina, imenovanega X protein. Ta protein prodre v celico in razgradi SMC5/6, zaradi česar ni sposoben opravljati svoje vloge nadzornika.
Vloga SMC5/6 v protivirusni obrambi pred to ugotovitvijo ni bila znana. Ugotovljeno je bilo, da je ključnega pomena za ohranjanje strukturne celovitosti naših kromosomov. Danes je ekipa Michela Strubina naredila nov razvoj. Raziskovalci UNIGE so v študiji, ki je bila izvedena v sodelovanju z ameriškim farmacevtskim podjetjem Gilead Sciences, določili tri procese in specifične proteine, potrebne za SMC5/6, da opravlja svojo protivirusno funkcijo.
Fabien Abdul, višji raziskovalni in pedagoški asistent na Oddelku za mikrobiologijo in molekularno medicino na Medicinski fakulteti UNIGE, je dejal, »V prvem koraku protein kompleksa SMC5/6 zazna DNK virusa in ga ujame. Nato drugi protein kompleksa – SLF2 – odnese ujeto DNK virusa v podpredelek jedra napadene celice, imenovan telo PML. Tretji protein – Nse2 – nato vstopi v igro in zavira virus. kromosom«.
»Ker je SMC velika družina proteinskih kompleksov, so raziskovalci prav tako želeli vedeti, ali so se drugi 'člani' te družine lahko vezali na DNK virusa hepatitisa B. Ugotovili smo, da je bila ta kompetenca edinstvena za SMC5/6.«
Michel Strubin, zadnji avtor študije, je dejal, »Da bi dosegli te rezultate, smo delali na celičnih kulturah in vitro. Uporabili smo tehnike molekularne biologije in natančneje genetske škarje, imenovane CRISPR-case.9. To orodje nam je omogočilo rezanje verige DNK znotraj celic in tako izbriše ali spremeni gen, ki kodira vsak protein, ki sestavlja kompleks SMC5/6.«
"Zahvaljujoč tej tehniki bi lahko povzročili, da ena ali druga beljakovina izgine in tako razumemo njihove funkcije znotraj kompleksa. Na podlagi teh opazovanj bi lahko določili tri korake protivirusnega mehanizma."
Aurélie Diman, podoktorska raziskovalka v laboratoriju Michela Strubina, je dejal, »To odkritje zagotavlja boljše razumevanje delovanja kompleksa med njegovim protivirusnim delovanjem. Tako bi lahko utrl pot za prepoznavanje novih terapevtskih ciljev za boj proti virusu hepatitisa B. Naslednja stopnja raziskave bo sestavljena iz boljšega dešifriranja mehanizma inhibicije virusa v podkompartmentu celičnega jedra.«
Referenca dnevnika:
- Abdul, F., Diman, A., Baechler, B. et al. Smc5/6 utiša episomsko transkripcijo s funkcijo v treh korakih. Nat Struct Mol Biol 29, 922–931 (2022). DOI: 10.1038/s41594-022-00829-0
