Nova terapija proti raku je ujemanje v nebesih.
Na eni strani je CRISPR, tehnologija za urejanje genov, ki je prevzela genski inženiring. Druga je terapija, imenovana CAR-T, ki normalne imunske celice spremeni v super vojake, ki lovijo določene vrste raka.
Znanstveniki so si že dolgo prizadevali združiti ta dva velika napredka v »nevarno območje« za raka – celično lovsko letalo, ki natančno lovi rakave celice in jim vzame sapo, kašljajo. (Top Gunkdo?)
Zamisel je razmeroma preprosta: CAR-T uporablja genski inženiring za obdaritev imunskih celic z naprednimi močmi sledenja, ki ciljajo na določeno vrsto raka. CRISPR je orodje, ki te sledilne gene vstavi v imunske celice.
Praktično pa je duo »najbolj zapletena terapija doslej«.
Genetske spremembe so prilagojene tako, da napadejo posameznikov lastni rak, in vsak njihov tumor je posejan s specifičnim naborom beljakovin. V študiji v reviji Nature je ekipa s kalifornijske univerze v Los Angelesu testirala zdravljenje pri 16 ljudeh z različnimi vrstami raka, kot sta rak dojke ali rak debelega črevesa. S pomočjo prilagojenega algoritma so znanstveniki zasnovali skupino gensko spremenjenih imunskih celic, ki ciljajo in uničijo določeno vrsto raka pri vsaki osebi. Te celice se lahko osredotočijo na prilagojene tarče beljakovin, hkrati pa prihranijo zdrava tkiva.
V nekaj tednih je ekipa ugotovila, da so urejene imunske celice tako močno prodrle v rakasta tkiva, da so spremenjene celice predstavljale 20 odstotkov vzorca raka. To ni srebrna palica – ta prvi poskus je samo za oceno varnosti. Vendar kaže, da je sodelovanje CRISPR in CAR-T izvedljivo pri bolnikih z rakom. Študija je prvi korak k morebitni temeljiti prenovi trenutnih zdravljenj raka, ki bodo bolj osebna in učinkovita ter povzročajo manj stranskih učinkov.
"To je verjetno najbolj zapletena terapija, ki so jo kdaj poskusili na kliniki," je dejal avtor študije dr. Antoni Ribas z Kalifornijske univerze v Los Angelesu. "Poskušamo narediti vojsko iz pacientovih lastnih celic T."
Dilema o raku
Rakave celice so izjemno pametne.
Kot vse celice so tudi rakave celice zunaj svoje membrane posejane s plaščem beljakovin. Nekatere beljakovine jih zakamuflirajo kot zdrave celice. Drugi jih podarijo. Glavni cilj pri izkoreninjenju rakavih celic je zaznati te edinstvene "svetilnike" beljakovin raka, ki niso prisotni v zdravih celicah. To omogoča izničenje raka, normalne celice pa pustimo pri miru.
Od kemoterapije do imunoterapije, dobro smo poskusili ciljati na tumorje. Nobenega dvoma ni, da so zdravljenja rešila življenja. Toda terapije imajo tudi drastičen davek na telesu, predvsem zato, ker ne morejo ločiti raka od drugih hitro rastočih celic, kot so izvorne celice.
"Pri bolnikih, ki jih vidimo na kliniki z rakom, je imunski sistem na neki točki izgubil bitko in tumor je zrasel," je povedala avtorica študije dr. Stephanie Mandl, glavna znanstvena direktorica pri PACT Pharma v južnem San Franciscu v Kaliforniji.
Torej, kaj bomo naredili? Vnesite celico T.
"Človeški imunski sistem je edinstveno primeren" za izkoreninjenje raka in prihrani druge celice, je dejala ekipa. T-celice, del imunskega sistema, so še posebej dobri ubijalci, ki lahko lovijo raka z uporabo "vohunke" beljakovine, imenovane T-celični receptor ali TCR. Zamislite si TCR kot vrhunsko biološko nadzorno kamero: zazna lahko samo eno mutacijo DNK, ki zaznamuje rakavo spremembo celice.
Težava je v tem, da so te imunske celice zlahka preobremenjene: z več kot 24,000 različnimi mutacijami v raku celice T ne morejo dohajati vseh. CAR-T je način za povečanje njihove sposobnosti prepoznavanja specifičnih mutacij. Ti proteini, imenovani "neoantigeni", označujejo rakave celice, ker v normalnih niso prisotni. prevod? Neoantigeni so popolne tarče za CAR-T.
Lov se začne
Ekipa je začela z dvema vzorcema vsakega bolnika: enega iz tumorja in drugega iz krvi. Sliši se nenavadno, toda krvne celice so zagotovile "prazno ploščo" običajnih genetskih podatkov kot ozadje, na katerem so lahko raziskovalci lovili mutirane gene v vzorcu raka. Rezultat je bila presenetljiva množica mutacij, pri nekaterih bolnikih do 500.
"Mutacije so drugačne pri vsakem raku," je dejal Ribas.
S podatki v roki je ekipa uporabila algoritem za oblikovanje več potencialnih ciljev terapije CAR-T – neoantigenov ali neoTCR. Vsak je bil posebej izbran za sprožitev napada T-celic, s čimer je na koncu nastala ekipa CAR-T z več kot 175 novimi tarčami beljakovin rakavih celic.
Je pa to tvegan posel. CAR-T prepiše imunski sistem telesa, kar lahko privede do resnih stranskih učinkov. Ekipa se dobro zaveda: kandidate za neoTCR so najprej testirali v zdravih donorskih celicah T znotraj petrijevk, da bi se na koncu odločili za tri tarče raka na bolnika. Z drugimi besedami, vsakemu bolniku so bile T celice oblikovane tako, da ciljajo na tri rakava mesta.
Vnesite CRISPR. Ekipa je vsakemu bolniku vzela kri in izolirala njihove T-celice. Nato so celice obdelali s CRISPR, da so izbrisali dva imunsko povezana gena in vstavili tiste, ki kodirajo neoTCR. To je biološka vaba in stikalo: na novo opremljeni CAR-T so zdaj teoretično predani lovci na raka, ki ne bodo škodovali normalnim celicam.
Na splošno je bil to precej hiter proces: ekipa je v samo 11 dneh povečala populacijo inženirskih celic supervojakov. Potem ko so bolniki vzeli zdravila za omejitev njihovega normalnega števila imunskih celic, je ekipa v njihova telesa vnesla proizvedene celice za boj proti raku. Po več odvzemih krvi je ekipa odkrila velike količine urejenih celic, ki krožijo v njihovi krvi in se ugnezdijo okoli njihovih posameznih tumorjev.
Trdna pot
Preskus je bil namenjen predvsem oceni varnosti. Vendar se je zdelo, da imajo bolniki koristi. En mesec po infuziji se je pri petih ljudeh rak stabiliziral – to pomeni, da njihovi tumorji niso zrasli – in samo pri dveh sta se zaradi zdravljenja pojavili imunski stranski učinki.
»Ta študija … je pomembna kot prvo človeško preskušanje solidnih oblik raka, ki prikazuje uporabo za pacienta specifičnih T-celic, izdelanih s CRISPR, ki so sposobne prepoznati specifične antigene ali 'zastavice' na pacientovih tumorskih celicah, kar jih spodbudi k ubijanju "je dejal dr. Astero Klampatsa z Inštituta za raziskave raka v Londonu, ki ni bil vključen v študijo.
Čeprav ima CAR-T meteorski uspeh pri zdravljenju krvnih tumorjev, ima tehnologija težave, ko gre za solidne tumorje pri večini vrst raka, kot so dojke, pljuča ali želodec.
Študija ne predstavlja končnega zdravila. En bolnik je imel imunsko reakcijo s povišano telesno temperaturo in izgubo belih krvnih celic. Drugi je doživel začasno vnetje v možganih, ki je povzročilo težave pri hoji in pisanju, vendar so si po zdravljenju hitro opomogli. In čeprav je visoka raven inženirskih celic T povezana z nekaterimi, vendar ne z vsemi vrstami raka, ki so se zmanjšale, še ni znano, kako lahko terapija pomaga pri dolgoročnem okrevanju.
Kljub temu ekipa za zdaj upa.
Če pogledamo naprej na naslednjo generacijo CRISPRed CAR-T, ekipa predvideva celice, ki presnovno sprožijo življenje, ko tumor raste v bližini, in opozorijo telo na potencialni rak. Druga zamisel je zaščititi gensko izboljšane celice pred boj proti raku. Tumorske celice lahko pošiljajo signale, ki zavirajo imunske celice – genetska ovira bi nam lahko dala prednost, kar bi omogočilo, da celice z inženiringom trajajo dlje, ko patruljirajo po telesu in iščejo znake raka.
To so ideje, na katerih dela ekipa. Toda za zdaj bi bilo "zanimivo videti, ali bo to zdravljenje uporabljeno v večjem preskušanju, kjer je mogoče nadalje testirati učinkovitost, pa tudi eksperimentalne protokole," je dejal Klampatsa.
Kreditno slike: Obarvana vrstična elektronska mikrografija celice T. NIAD
