การบำบัดด้วยยีน CRISPR แบบครั้งเดียวและเสร็จสิ้นจะมีจุดมุ่งหมายเพื่อป้องกันอาการหัวใจวาย

ในเวลาไม่กี่เดือน การทดลองทางคลินิกที่กล้าหาญ อาจลดความเสี่ยงหัวใจวายในคนที่อ่อนแอที่สุดได้ ถ้าทุกอย่างเป็นไปด้วยดีก็จะยิงเพียงครั้งเดียว

มันไม่ใช่ช็อตธรรมดา การพิจารณาคดีนำโดย เวิร์ฟ เทอราพิวติคส์บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพในแมสซาชูเซตส์ จะเป็นหนึ่งในบริษัทแรกๆ ที่ทดสอบตัวแก้ไขฐานพันธุกรรมโดยตรงภายในร่างกายมนุษย์ ตัวแปรของเครื่องมือแก้ไขยีน CRISPR-Cas9 โปรแกรมแก้ไขพื้นฐานเพิ่มสูงขึ้นเป็นดาราเมื่อ แนะนำครั้งแรก เพื่อประสิทธิภาพในการแทนที่ตัวอักษรพันธุกรรมตัวเดียวโดยไม่ทำลายสาย DNA ที่ละเอียดอ่อน เพราะมันปลอดภัยกว่ารุ่นคลาสสิคของ CRISPRเครื่องมือใหม่นี้จุดประกายหวังว่าจะสามารถใช้รักษาโรคทางพันธุกรรมได้

Dr. Sekar Kathiresan ซีอีโอของ Verve รับทราบ แพทย์โรคหัวใจที่มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด Kathiresan สงสัยว่าการแก้ไขฐานสามารถช่วยแก้ไขหนึ่งในนักฆ่าหลักในยุคของเราได้หรือไม่: หัวใจวาย ดูเหมือนกรณีทดสอบที่สมบูรณ์แบบ เราทราบสาเหตุสำคัญประการหนึ่งของอาการหัวใจวาย—ระดับคอเลสเตอรอลสูง โดยเฉพาะอย่างยิ่งรุ่นที่เรียกว่า LDL-C (คอเลสเตอรอลไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ) นอกจากนี้เรายังรู้จักยีนสำคัญ ๆ หลายตัวที่ควบคุมระดับของมัน และที่สำคัญที่สุด—เราทราบดีว่าการสลับอักษรดีเอ็นเอซึ่งในทางทฤษฎีแล้ว สามารถลดระดับ LDL-C ลงได้อย่างมาก และในทางกลับกันก็ควบคุมความเสี่ยงของอาการหัวใจวายได้

มีเพียงปัญหาเดียว: เราไม่รู้ว่าบรรณาธิการพื้นฐานจะมีพฤติกรรมอย่างไรภายในร่างกายมนุษย์ที่มีชีวิต

การเต้นรำของคอเลสเตอรอล

LDL-C เปรียบเสมือนหมากฝรั่งที่มีไขมันซึ่งมีโปรตีนผสมอยู่เล็กน้อย โดยปกติมันจะไหลเวียนอยู่ในเลือด และในที่สุดก็ถูกดึงเข้าไปในเซลล์ใน "เรือ" ที่เหมือนฟองสบู่ และถูกกินในช่องที่เต็มไปด้วยกรด (ใช่แล้ว) ชีววิทยาของเซลล์นั้นแปลกมาก) Voila—กระแสเลือดมีไขมันสะสมน้อยกว่า

เพื่อให้สิ่งนี้เกิดขึ้น LDL-C จำเป็นต้องต่อเข้ากับเซลล์ จุดเชื่อมต่อมีชื่ออย่างเหมาะสมว่า LDLR โดยมี “R” สำหรับตัวรับ เช่นเดียวกับลานจัดส่งที่มีประสิทธิภาพ เซลล์จะควบคุมจำนวนท่าเทียบเรือที่พร้อมใช้งานโดยขึ้นอยู่กับระดับของ LDL-C หากมีคอเลสเตอรอลไม่เพียงพอ เซลล์จะสั่ง "ตัวจัดการ" PCSK9 เพื่อทำลายท่าเรือ

แต่ PCSK9 ก็มีความกระตือรือร้นในบางครั้ง หากไม่มีท่าเรือเพียงพอ LDL-C ก็ไม่มีอะไรให้จับและสะสมในกระแสเลือด ในที่สุดมันจะเกาะติดกับผนังหลอดเลือดและสร้างเปลือกที่น่ารังเกียจ ทำให้โครงสร้างพื้นฐานของเลือดแคบลง และเพิ่มความเสี่ยงของอาการหัวใจวายหรือโรคหลอดเลือดสมอง กระบวนการทั้งหมดถูกโยนเข้าสู่เกียร์สูงในภาวะไขมันในเลือดสูงในครอบครัว (HeFH) ซึ่งจดหมายดีเอ็นเอเปลี่ยนแปลงใน PCSK9 เพิ่มขึ้น ในทางกลับกัน คอเลสเตอรอลที่พุ่งสูงขึ้นอย่างรวดเร็ว ซึ่งมักจะถึงระดับอันตรายถึงชีวิต

PCSK9 อยู่ในเป้าเล็งของนักวิทยาศาสตร์มานานหลายทศวรรษ สแตตินเป็นทางเลือกที่ได้รับความนิยม แต่มุ่งเป้าไปที่อาการ—คอเลสเตอรอลสูง—โดยไม่ต้องจัดการกับปัญหาทางพันธุกรรมที่แฝงอยู่ ยาหลายชนิด เช่น แอนติบอดีที่ยับยั้งการทำงานของมัน ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาในปี 2015 อีกทางเลือกหนึ่งในการปิดการแสดงออกของยีนคือ RNA ที่รบกวนการทำงานเล็กน้อย ซึ่งออกสู่ตลาดในปี 2021 แต่การรักษาทั้งสองแบบยังต้องการ ฉีดบ่อย—บางคนอยู่ที่สำนักงานแพทย์—ทำให้พวกเขาต้องดิ้นรนตลอดชีวิต พวกเขายังไม่ได้รับการออกแบบมาสำหรับประชากรที่มีความเสี่ยงโรคหัวใจวายมากขึ้น

แทนที่จะลงทุนไปตลอดชีวิต มีวิธีเดียวที่จะรักษาโรคหัวใจได้หรือไม่?

ความสำเร็จของเจ้าคณะ

ในปี พ.ศ. 2021 กธีรสันต์ ทำการเคลื่อนไหวที่รุนแรง: ลืมการรักษาชั่วคราว—มากำหนดเป้าหมายที่แหล่งที่มากัน

เมื่อใช้บรรณาธิการฐาน CRISPR ทีมงานของเขาสร้างบน ผลงานที่ผ่านมาในหนู และแสดงให้เห็นว่าการฉีดสารตัวแก้ไขพื้นฐานเพียงครั้งเดียวที่เรียกว่า ABE8.8 สามารถลดทั้งระดับ PCSK9 และ LDL โคเลสเตอรอลในลิงแสมที่มีสุขภาพดี

การบำบัดเป็นงานศิลปะ ประกอบด้วยส่วนประกอบที่สังเคราะห์ได้ง่ายและราคาถูกสองอย่าง: mRNA ที่ทำให้ตัวแก้ไขฐานภายในร่างกาย และ RNA ไกด์ (gRNA) เพื่อนำตัวแก้ไขฐานไปยังจุด DNA ที่ถูกต้อง จากนั้นส่วนประกอบต่างๆ ถูกห่อหุ้มไว้ในอนุภาคระดับนาโนลิปิด ซึ่งเป็นฟองไขมัน และฉีดเข้าไปในกระแสเลือดของลิง

ต่างจากการรักษาแบบ CRISPR แบบคลาสสิก ซึ่งมักจะต้องใช้ไวรัสในการโบกรถ อนุภาคนาโนของไขมันนั้นปลอดภัยกว่ามากเพราะไม่เสี่ยงต่อการรวมเข้ากับจีโนม พวกมันยังถูกตับดูดเข้าไปอย่างรวดเร็วอีกด้วย ในฐานะที่เป็นแหล่งสำคัญของการเผาผลาญคอเลสเตอรอล ตับจึงเป็นตัวเลือกที่สมบูรณ์แบบสำหรับการทดสอบตัวแก้ไขยีนและกลไกการนำส่ง

ด้วยการฉีดยาเพียงครั้งเดียว การบำบัดมีความถี่ 63 เปอร์เซ็นต์ในการแก้ไขยีน PCSK9 หลังจากผ่านไปสองสัปดาห์ ระดับคอเลสเตอรอลของลิงก็ลดลงมากกว่าครึ่ง ไม่ใช่แค่เพียงจุดเล็กๆ เท่านั้น แต่เป็นการหลุดพ้น หลังจากแปดเดือน ลิงมีระดับ PCSK10 เดิมเพียง 9 เปอร์เซ็นต์และมีคอเลสเตอรอลต่ำอย่างสม่ำเสมอ การตรวจชิ้นเนื้อและการตรวจเลือดพบว่าลิงมีผลข้างเคียงเพียงเล็กน้อย

ตัวแก้ไขยีนมีความเฉพาะเจาะจงที่น่าตกใจเช่นกัน ในหน้าจอเดียว มีเว็บไซต์ DNA เพียงแห่งเดียวที่โผล่ขึ้นมาเพื่อแก้ไขนอกเป้าหมาย อย่างไรก็ตาม ไซต์นี้อาจเฉพาะกับลิง และไม่เคยถูกตั้งค่าสถานะว่าเป็นปัญหาในการทดสอบเซลล์ตับของมนุษย์

เป็นตัวอย่างที่น่าตื่นเต้นของ "ศักยภาพการรักษาอันยิ่งใหญ่ของการแก้ไขพื้นฐาน CRISPR" กล่าวว่า Dr. Eva van Rooij จากสถาบัน Hubrecht ในประเทศเนเธอร์แลนด์ ซึ่งไม่ได้มีส่วนร่วมในการศึกษาในขณะนั้น “แน่นอนว่า ความกังวลเกี่ยวกับการกลายพันธุ์นอกเป้าหมาย การสร้างภูมิคุ้มกัน และการกำหนดเป้าหมายของอวัยวะต้องได้รับการแก้ไข ถึงกระนั้น ด้วยความก้าวหน้าอย่างรวดเร็วในระบบที่ใช้ CRISPR ก็ดูเหมือนว่าจะใช้เวลาไม่นานก่อนที่ข้อดีของการแก้ไขจีโนมที่แม่นยำจะมีมากกว่าข้อเสียในการเปลี่ยนไปใช้การแปลทางคลินิก”

การปรับเปลี่ยนกระบวนทัศน์

การแก้ไขยีนในร่างกายมนุษย์โดยตรงเพื่อป้องกันอาการหัวใจวายอาจดูรุนแรง แต่ทีมมีเหตุผลในการดำเนินกลยุทธ์แบบเบ็ดเสร็จ

เซลล์ตับชนิดหลักมีอายุค่อนข้างยืนยาว ซึ่งหมายความว่า "การบริหารส่วนประกอบการแก้ไขยีนเพียงครั้งเดียวเพื่อยับยั้งการทำงานของ PCSK9 ในตับอย่างถาวรจึงอาจมีประสิทธิภาพเป็นเวลาหลายทศวรรษ ปรับปรุงคุณภาพชีวิตและลดต้นทุนด้านการรักษาพยาบาล" กล่าวว่า ฟาน รอยจ์.

Verve ไม่ใช่บริษัทเดียวที่ต้องการเปลี่ยนกระบวนทัศน์สำหรับโรคหัวใจ การศึกษาอื่น ในเวลาเดียวกัน นำโดย Dr. Gerald Schwank จากมหาวิทยาลัยซูริก ใช้วิธีแก้ไขพื้นฐาน CRISPR ที่คล้ายคลึงกัน และพบว่าระดับ PCSK26 ลดลง 9 เปอร์เซ็นต์ในเดือนต่อมา ซึ่งเพิ่มขึ้นในประสิทธิภาพหลังการให้ยาครั้งที่สอง อีกหนึ่งการศึกษา การกำหนดเป้าหมาย PCSK9 ใช้เส้นทางอื่นด้วย antisense oligonucleotides (ASO) ซึ่งเป็นสตริงของตัวอักษร DNA ที่ปิดกั้นยีน ที่นี่ การรักษาถูกกินเข้าไปทางปากแทนที่จะฉีด โดยมีอัตราการปิด PCSK9

สำหรับเวิร์ฟ การทดลองทางคลินิกหลายอย่างกำลังดำเนินการอยู่ ซึ่งจะมีขึ้นในนิวซีแลนด์ในช่วงกลางปี ​​2022 หากประสบความสำเร็จ มันจะเป็นการโจมตีครั้งแรกของการใช้ตัวแก้ไขพื้นฐานภายในร่างกายโดยตรง และเป็นวิธีแก้ปัญหาถาวรสำหรับการจัดการอาการหัวใจวาย ในการเริ่มต้น การทดลองจะรับสมัครเฉพาะผู้ที่มี HeFH ซึ่งเป็นโรคทางพันธุกรรมที่ทำให้ระดับคอเลสเตอรอลสูงมาก ระยะแรกเน้นที่ความปลอดภัยเป็นหลัก แม้ว่าการปรับปรุง—ถ้ามี—อาจปรากฏขึ้นหลังจากการวิเคราะห์เช่นกัน Verve คาดว่าจะได้ผลเบื้องต้นประมาณปี 2023 ในขณะเดียวกัน บริษัทยังขอให้สหราชอาณาจักรและสหรัฐอเมริกาดำเนินการทดลองทางคลินิกด้วยแสงสีเขียว

บริษัทมีการต่อสู้ข้างหน้า แม้ว่าจะถือว่าปลอดภัยในการทดลองพรีคลินิกในหนูและลิง แต่ระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์อาจยังคงโจมตีพาหนะนำส่ง การรักษายังอาจเผชิญกับความไม่เต็มใจจากผู้ป่วยเนื่องจากจะแก้ไขจีโนมโดยตรง การรักษาระยะยาวและผลข้างเคียงยังไม่ทราบ และสุดท้าย ค่ารักษา—ประมาณ 50,000 ถึง 200,000 เหรียญสหรัฐ- จะทำให้บางคนไม่สามารถบรรลุได้ สแตตินสามารถมีค่าต่ำเท่ากับ $ ฮิตเดือนแต่ต้องการการรักษาระยะยาว

Verve กำลังมองหาอนาคตอยู่แล้ว “อันดับแรก เราจะมุ่งเน้นไปที่ผู้ใหญ่ที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจตีบที่คุกคามชีวิต (ASCVD) และจากนั้นจะขยายไปยังประชากรผู้ป่วยในวงกว้างที่เป็นโรค” พวกเขา กล่าวว่า.

ในขณะเดียวกัน อุปกรณ์ทางกฎหมายและการชำระเงินคืนจำเป็นต้องดำเนินการ ถึงดร. Coen Paulusma และ Piter Bosma จากมหาวิทยาลัยอัมสเตอร์ดัม who แสดงความคิดเห็นก่อนหน้านี้ ในการศึกษาลิง "เพื่อให้การรักษาที่เปลี่ยนแปลงชีวิตเหล่านี้พร้อมใช้งานสำหรับผู้ป่วยในอนาคตอันใกล้นี้เป็นงานสำหรับผู้กำกับดูแล บริษัท ประกันสุขภาพและรัฐบาล ด้วยความก้าวหน้าของการพัฒนาทางเทคนิคที่น่าตื่นเต้นเหล่านี้ จึงเป็นความท้าทายสำหรับพวกเขาที่จะก้าวให้ทัน”

เครดิตภาพ: โจลีกอน / Shutterstock.com

• คอยน์สมาร์ท การแลกเปลี่ยน Bitcoin และ Crypto ที่ดีที่สุดในยุโรป
• เพลโตบล็อคเชน Web3 Metaverse ข่าวกรอง ขยายความรู้. เข้าฟรี
• คริปโตฮอว์ก เรดาร์ Altcoin ทดลองฟรี.
• ที่มา: https://singularityhub.com/2022/05/16/a-one-and-done-crispr-gene-therapy-will-aim-to-prevent-heart-attacks/