เราสามารถหยุดหัวใจไม่ให้สูงวัยได้หรือไม่? การศึกษาพันธุศาสตร์ของแลนด์มาร์คนี้เป็นจุดเริ่มต้น

หัวใจไม่ได้มีไว้เพื่อแตกสลาย แต่ด้วยอายุมันก็เกิดขึ้น แม้จะรับประทานอาหารที่มีประโยชน์และออกกำลังกายก็ตาม เมื่ออายุของเราเพิ่มขึ้นอย่างช้าๆ ความเสี่ยงต่อหลอดเลือดอุดตัน หลอดเลือดที่เปราะบาง และหัวใจล้มเหลวในท้ายที่สุดก็เช่นกัน

ทำไม?

นักวิทยาศาสตร์ได้พยายามหาทางแก้ปริศนามานานแล้วว่าการที่อายุมากขึ้นเชื่อมโยงกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคหัวใจได้อย่างไร ซึ่งเป็นฆาตกรที่เด่นที่สุดในสมัยของเรา เป็นปัญหาที่ยาก: แง่มุมทางชีววิทยามากมายตั้งแต่ธรรมชาติไปจนถึงการเลี้ยงดู อาจส่งผลต่อสุขภาพของหัวใจได้อย่างละเอียด เพื่อไขปริศนาให้กระจ่าง การทดลองบางอย่างกินเวลานานกว่าครึ่งศตวรรษและขยายไปถึงผู้คนหลายแสนคน

ข่าวดี? เรามีเบาะแส เมื่ออายุมากขึ้น เซลล์หัวใจจะเปลี่ยนแปลงการทำงานอย่างมาก จนในที่สุดก็ไม่สามารถหดตัวและคลายตัวได้ การศึกษาใหม่ ตีพิมพ์ใน ธรรมชาติสูงวัย มองลึกเข้าไปในรหัสพันธุกรรมเพื่อคลี่คลายว่าทำไมสิ่งนี้ถึงเกิดขึ้น

เริ่มต้นด้วยอาสาสมัครหลายสิบคนที่มีอายุระหว่าง 0 ถึง 82 ปี ทีมงานได้จัดลำดับจีโนมทั้งหมดของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ 56 เซลล์หรือคาร์ดิโอไมโอไซต์ ผลที่ได้คือการวาดภาพภูมิทัศน์ครั้งแรกของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมในหัวใจที่ชราภาพ เมื่อเราอายุมากขึ้น หัวใจจะวายสองครั้งที่ระดับดีเอ็นเอ รหัสพันธุกรรมของเซลล์สลายตัวในขณะที่ความสามารถในการซ่อมแซม DNA กัดเซาะ

มันน่าประหลาดใจมาก เช่นเดียวกับเซลล์สมอง cardiomyocytes เป็นเกมสุดท้ายทางชีววิทยาเนื่องจากไม่สามารถแบ่งออกเป็นลูกหลานที่ใหม่และอายุน้อยกว่าได้อีกต่อไป เซลล์ประเภทนี้โดยทั่วไปมี "เกราะ" ที่ป้องกันประเภทต่าง ๆ ที่พวกมันไวต่อการกลายพันธุ์น้อยกว่า

ไม่เช่นนั้นสำหรับ cardiomyocytes เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ประสาทแล้ว เซลล์จะสะสมความเสียหายของ DNA อย่างรวดเร็วตามอายุ และเร็วกว่าถึงสามเท่า แม้ว่าเซลล์ประสาทจะเป็นเซลล์ประเภทที่สลับซับซ้อนและละเอียดอ่อนอย่างยิ่ง

“เมื่อคุณอายุมากขึ้นและการกลายพันธุ์ที่มากขึ้น คุณกำลังเพิ่มผลร้ายที่อาจผลักดันให้หัวใจผ่านจุดเปลี่ยนไปสู่โรคได้” กล่าวว่า ผู้เขียนศึกษา Dr. Ming Hui Chen แพทย์โรคหัวใจที่โรงพยาบาลเด็กบอสตัน “มันอาจถึงจุดที่ DNA เสียหายมากจนหัวใจเต้นไม่ได้อีกต่อไป”

ผลลัพธ์ทำให้เราเห็นภาพหัวใจที่ชราภาพ เช่นเดียวกับปริศนา พวกเขา "ให้กระบวนทัศน์เพื่อทำความเข้าใจอิทธิพลของการสูงวัยที่มีต่อความผิดปกติของหัวใจ"

ให้หัวใจได้พัก

Cardiomyocytes เป็นสิ่งมีชีวิตที่แข็งแกร่ง ลองนึกภาพเครื่องสูบน้ำที่ฉีดเลือดในปริมาณที่เหมาะสมโดยอัตโนมัติและเชื่อถือได้ด้วยแรงกดที่พอเหมาะ เพื่อหล่อเลี้ยงร่างกายด้วยสารอาหารทั้งหมด หากคุณทำงานประปามาก่อนก็เป็นเรื่องยาก ทว่าเซลล์เหล่านี้ทำงานประสานกัน โดยส่วนใหญ่ไม่มีอาการสะอึก ตลอดชีวิตของคุณ เป็นความสมดุลที่ละเอียดอ่อน: ความกดดันหรือความเร็วน้อยเกินไปทำให้สมองและเลือดส่วนปลายของคุณสูญเสียไป มากเกินไป และเหมือนกับการพ่นของเหลวในสวนขนาดใหญ่ที่ความดันสูง ลงในสมุนไพรขนาดเล็กที่แตกหน่อในหม้อสตาร์ท

เช่นเดียวกับสายยางสวน cardiomyocytes จะเสื่อมสภาพตามอายุ กรณีภาวะหัวใจล้มเหลวส่วนใหญ่เกิดขึ้นในผู้ที่มีอายุมากกว่า 65 ปี ถึงแม้ว่าพวกเขาจะค่อนข้างมีสุขภาพดี—นั่นคือ ไม่มีคอเลสเตอรอลในเลือดสูง ความดันโลหิต หรือปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ แต่ไม่ทั้งหมด

"บุคคลบางคนที่มีความเสี่ยงต่ำหรือปานกลางตามปัจจัยเสี่ยงแบบเดิมๆ ยังคงมีโรคหัวใจ ซึ่งบ่งชี้ว่าปัจจัยเพิ่มเติมที่ไม่สามารถระบุได้อาจมีความสำคัญ" ผู้เขียนเขียน มีอะไรอีกที่เป็นตัวขับเคลื่อนโรคหัวใจในประชากรสูงอายุ?

ปลดล็อก DNA ของหัวใจของฉัน

ในการรับมือกับคำถามนี้ ทีมงานได้หันไปใช้เครื่องมือทางพันธุกรรมอันทรงพลัง นั่นคือ การจัดลำดับเซลล์เดียว ซึ่งถ่ายทอดสายโซ่ดีเอ็นเอของทุกเซลล์ที่วิเคราะห์ เทคนิคนี้รวบรวมความเป็นเอกเทศ—ตัวอย่างเช่น การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและอื่นๆ— ที่มิฉะนั้นจะถูกทำให้งงงวยหากวิเคราะห์และหาค่าเฉลี่ยเซลล์หลายร้อยเซลล์พร้อมกัน

ความหลากหลายของจีโนมของเซลล์อยู่ด้านหน้าและตรงกลางในการออกแบบการศึกษา "นี่เป็นครั้งแรกที่มีการดูการกลายพันธุ์ของโซมาติกในหัวใจมนุษย์ในระดับเซลล์เดียว" Dr. Sangita Choudhury ผู้เขียนศึกษากล่าว

ทีมงานได้เน้นย้ำว่าลายเซ็นดีเอ็นเอของเซลล์หัวใจเปลี่ยนแปลงไปตามอายุอย่างไร การกลายพันธุ์ประเภทนี้เรียกว่า "การกลายพันธุ์ของโซมาติก" เพราะไม่สามารถส่งต่อไปยังคนรุ่นต่อไปได้

ไม่ใช่ทุกเซลล์ถูกสร้างขึ้นเหมือนกัน บางชนิด เช่น เซลล์ตับ สามารถจัดการกับความเสียหายจำนวนมากและเติมเต็มตัวเองได้ อื่นๆ เช่น cardiomyocytes ไม่สามารถแบ่งตัวได้อีกต่อไป และจำเป็นต้องรับความเสียหายของ DNA ทั้งหมดด้วยตัวมันเอง เมื่ออายุมากขึ้น เซลล์เหล่านี้สามารถสะสมการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมได้ พวกมันมีเล่ห์เหลี่ยม: ส่วนใหญ่ไม่มีผลกระทบที่ชัดเจน แต่บางคนเช่นวายร้ายในหนังสยองขวัญสามารถกระตุ้นเซลล์ให้กลายเป็นมะเร็งอย่างเงียบ ๆ หรือแม้กระทั่งฆ่าพวกมัน การกลายพันธุ์เหล่านี้เคยเชื่อมโยงกับโรคหลอดเลือดหัวใจ ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของปัญหาหัวใจตามอายุ

ทีมงานพยายามเจาะลึกถึงยีนของหัวใจที่บริจาคตั้งแต่ทารกจนถึงผู้สูงอายุ การแยกนิวเคลียสซึ่งเป็นโครงสร้างทรงกลมคล้ายเมล็ดแอปริคอทที่มี DNA อยู่อาศัย พวกเขาประเมินวิธีการของพวกมัน จากนั้นจึงเปรียบเทียบลำดับพันธุกรรมจากกลุ่มอายุสามกลุ่มที่ต่างกัน

พวกเขามุ่งเน้นไปที่ความแตกต่างหลักประการหนึ่ง: การกลายพันธุ์ของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (เรียกอีกอย่างว่าพหุสัณฐานของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวหรือ SNPs) การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ทำได้ง่าย: เป็นการสลับอักษรตัวเดียวในจีโนม มากกว่าที่จะกล่าวคือ ส่วนที่ย้อนกลับหรือทำซ้ำ SNPs เมื่อประเมินโดยรวมแล้วจะมีข้อมูลมากมาย พวกมันเป็นรูปแบบของการกลายพันธุ์ของโซมาติกที่พบบ่อยที่สุด

เช่นเดียวกับหมุดที่ทำเครื่องหมายการเดินทางบนแผนที่โลก ด้วยการกลายพันธุ์ของ SNP ที่เพียงพอ เป็นไปได้ที่จะสร้าง "แผนที่" หรือลายเซ็นทั้งหมดที่เชื่อมโยงกับกระบวนการหรือโรคทางชีววิทยาที่เฉพาะเจาะจง ตัวอย่างเช่น มีแผนที่สำหรับการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ที่เชื่อมโยงกับการสูบบุหรี่หรือปัญหาเกี่ยวกับการซ่อมแซมดีเอ็นเอ

"การทำความเข้าใจลายเซ็นการกลายพันธุ์และกลไกการก่อตัวอาจทำให้เราค้นพบกลไกของความเสียหายของดีเอ็นเอและความก้าวหน้าของโรคในหัวใจที่มีอายุมากขึ้น" ผู้เขียนกล่าว

ทีมงานได้จัดลำดับตัวอย่างเกือบ 60 ตัวอย่าง จากนั้นจึงทำงานในอัลกอริทึมเพื่อแยกวิเคราะห์ข้อมูล เปรียบเทียบกับฐานข้อมูลลายเซ็นมะเร็งที่รู้จักกันดีที่เรียกว่า COSMIC การแก้ไข DNA เพิ่มขึ้นตามอายุ โดยประเภทการกลายพันธุ์นั้นเหมาะสมกับลายเซ็นสี่ประเภทที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น ลายเซ็น A สลับตัวอักษร DNA C และ T แม้ว่ามันอาจจะฟังดูไม่มากนัก ลองจินตนาการว่าการแทนที่ C ทั้งหมดในบทความนี้ด้วย Ts หรือในทางกลับกัน จะทำให้ข้อความทั้งหมดเสียหาย

เมื่อพิจารณาเพิ่มเติมเกี่ยวกับรากฐานของโมเลกุลของลายเซ็นแล้ว ทีมงานพบว่าผู้กระทำผิดรายหนึ่งที่อาจนำไปสู่การแก่ของหัวใจและความผิดปกติของหัวใจ นั่นคือ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ผลพลอยได้จากการเผาผลาญตามปกติของเซลล์ โมเลกุลเหล่านี้ทำหน้าที่เหมือนลูกปืนใหญ่ขนาดเล็ก สร้างความหายนะภายในเซลล์ ดีเอ็นเอ และเยื่อหุ้มเซลล์ ในขณะที่เซลล์ที่อายุน้อยกว่ามักมีวิธีป้องกันการโจมตีที่ชั่วร้าย เซลล์ที่มีอายุมากกว่าจะค่อยๆ สูญเสียความสามารถนี้ ผลออกมาไม่สวย ตัวอย่างเช่น เซลล์หัวใจอาจจบลงด้วยตัวอักษร DNA ที่เสียหายในขณะที่กลไกการซ่อมแซมจีโนมถูกทำลายไปพร้อม ๆ กัน

ในทางใดทางหนึ่ง ก็ไม่น่าแปลกใจเท่าไร เฉินกล่าว “เพราะว่าหัวใจสูบฉีดตลอดเวลา มันจึงใช้พลังงานมาก” ซึ่งผลิตสารเคมีที่สามารถทำลาย DNA ได้ สิ่งที่ทำให้ตกใจคือความสามารถพิเศษของหัวใจในการปัดเป่าความเสียหาย Cardiomyocytes มีพลังในการเพิ่มโครโมโซมเป็นสองเท่า บัฟเฟอร์จากการจู่โจม DNA อย่างไม่หยุดยั้ง

สำหรับตอนนี้ การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ของโซมาติกเพิ่มขึ้นตามอายุ ซึ่งสัมพันธ์กับเซลล์หัวใจที่เสียหาย ไม่ว่าจดหมายดีเอ็นเอจะเปลี่ยนหรือไม่ สาเหตุ อาการบาดเจ็บที่หัวใจยังคงได้รับการพิจารณา แต่การศึกษาครั้งนี้เป็นครั้งแรกสำหรับการผ่าโรคหัวใจในระดับเซลล์เดียวในขนาดใหญ่ เหมือนกับการเปลี่ยนจากกล้องส่องทางไกลมือสมัครเล่นไปยังกล้องโทรทรรศน์อวกาศเจมส์ เวบบ์—ตอนนี้เราสามารถวิเคราะห์ทุกเซลล์ เหมือนดวงดาวบนท้องฟ้า โดยแยกวิเคราะห์ DNA ของมันภายในหัวใจที่ชราภาพ

นอกเหนือจาก Cardiomyocytes "เรายังต้องการดูเซลล์ประเภทต่างๆในหัวใจด้วย" Choudhury กล่าว “เราสัมผัสได้เพียงส่วนปลายของภูเขาน้ำแข็งเท่านั้น”

เครดิตภาพ: อนาอิทสมิ / Shutterstock.com