ครั้งนี้เมื่อปีที่แล้ว สตีฟ ฮอร์วาธ กำลังมองหา DNA ตัวลิ่น ตัวกินมดที่เป็นเกล็ดในสมัยโบราณจะเป็นครั้งแรกสำหรับการสะสมของเขา ซึ่งมีสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมประมาณ 200 ตัวที่แข็งแรง “ฉันไม่มีคำสั่งนั้นเลย นั่นคือเหตุผลที่ฉันอยากได้มันมาก” เขาเล่า
ตั้งแต่ฤดูร้อนปี 2017 Horvath ซึ่งเพิ่งเป็น นักวิจัยต่อต้านริ้วรอย ที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ลอสแองเจลิส ใช้เวลามากถึง 10 ชั่วโมงต่อวันในการเขียนอีเมลไปยังสวนสัตว์ พิพิธภัณฑ์ พิพิธภัณฑ์สัตว์น้ำ และห้องปฏิบัติการ เขาได้เข้าร่วมการเสวนาเกี่ยวกับค้างคาวและแทสเมเนียนเดวิลเพื่อพบกับผู้ดูแลของพวกเขา เขาเอื้อมมือออกไปที่มุมไกลของโลกเพื่อขอ DNA ของสุนัขจิ้งจอกบิน ลิงเวอร์เวท หมูจิ๋ว และวาฬหัวโค้ง
เขาได้สร้างนาฬิกาคำนวณที่สามารถคำนวณอายุของสัตว์ต่างๆ ได้หลากหลาย เช่น ฉลาด หมีโคอาล่า ม้าลาย หมู และ "วาฬทุกตัวที่คุณตั้งชื่อได้" เพียงแค่ดูดีเอ็นเอของพวกมันด้วยโรงเลี้ยงสัตว์ขนาดใหญ่ที่มีตัวอย่างมากมาย แต่สิ่งเหล่านี้เป็นเพียงขั้นตอนสู่ความสำเร็จของโครงการ Moonshot อันทะเยอทะยานของ Horvath: นาฬิกาสากลที่สามารถวัดอายุทางชีววิทยาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทุกชนิด
การวัดอายุอาจดูเหมือนไม่ยากไปกว่าการใช้นาฬิกาหรือปฏิทินที่ใกล้ที่สุด แต่อายุตามลำดับเวลาเป็นตัวชี้วัดที่ไม่สมบูรณ์ เนื่องจากบุคคลและเนื้อเยื่อบางส่วนแสดงผลของอายุได้เร็วกว่าคนอื่นๆ เป็นเวลาหลายทศวรรษที่นักวิทยาศาสตร์ได้ค้นหาวิธีการที่มีวัตถุประสงค์และหลากหลายในการวัดความชราทางชีววิทยา การเปลี่ยนแปลงในหน้าที่การมีสุขภาพดีเมื่อเวลาผ่านไป "คุณต้องการมี biomarker ที่สามารถวัดอายุได้อย่างแม่นยำในเนื้อเยื่อและเซลล์ประเภทต่างๆ" Horvath ซึ่งออกจาก UCLA ในปีนี้เพื่อเป็นนักวิจัยหลักของ Altos Labs ซึ่งเป็นการเริ่มต้นด้านเทคโนโลยีชีวภาพที่ทำงานเพื่อฟื้นฟูเซลล์
Horvath และเพื่อนร่วมงานของเขาสร้างนาฬิกาแพนสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมรุ่นหนึ่งเมื่อต้นปีนี้ ตอนนี้เขาและนักวิจัยคนอื่นๆ ต่างหวังว่าจะระบุกระบวนการระดับโมเลกุลที่พบได้ทั่วไปในสิ่งมีชีวิตที่หลากหลายซึ่งทำให้นาฬิกาดังกล่าวเป็นไปได้ Horvath เชื่อว่าเหตุใดนาฬิกาในลักษณะนี้จึงได้ผล อาจช่วยนำเราไปสู่สิ่งที่เขาเรียกว่า “ต้นเหตุที่แท้จริงของความชรา”
นาฬิกาของเขามีพื้นฐานมาจากการวิเคราะห์แท็กเคมีที่เรียกว่ากลุ่มเมทิลที่แขวนอยู่บนดีเอ็นเอ เช่น เครื่องรางบนสร้อยข้อมือ และช่วยควบคุมการทำงานของยีน พวกเขาเป็นผลิตภัณฑ์ของ epigenetics (ตัวอักษร "เหนือพันธุศาสตร์") ซึ่งเป็นสาขาที่ศึกษาข้อมูลที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมซึ่งไม่ได้เขียนไว้ในรหัสพันธุกรรม เมื่อสิบกว่าปีที่แล้ว Horvath และเพื่อนร่วมงานของเขาเริ่มใช้ความรู้ของพวกเขาในการสร้างนาฬิกา ขั้นแรกเพื่อประเมินอายุของ DNA จากน้ำลาย และต่อมาเพื่อกำหนดอายุของเลือด ตับ และเนื้อเยื่ออื่นๆ ของแต่ละบุคคล
นักชีววิทยาหลายคนไม่เชื่อในตอนแรกเพราะนาฬิกามีรากฐานมาจากสถิติมากกว่าความเข้าใจในกลไกทางชีวโมเลกุล ทว่าความแม่นยำของนาฬิกายืนหยัดในการทดสอบและส่งระลอกคลื่นผ่านชุมชนชีวการแพทย์ นักวิทยาศาสตร์เริ่มใช้นาฬิกา Horvath ในการวิจัยเพื่อวัดความชราของเซลล์เนื่องจากนาฬิกาเป็นตัวตัดสินสภาพร่างกายได้ดีกว่าและเสี่ยงต่อการเป็นโรคมากกว่าอายุตามลำดับเวลา "นาฬิกา Epigenetic ใกล้เคียงกับกระบวนการชราภาพมากกว่าไบโอมาร์คเกอร์อื่น ๆ" . กล่าว วาดิม กลาดิเชฟนักชีวเคมีที่ Brigham and Women's Hospital และ Harvard Medical School ซึ่งศึกษาเรื่องมะเร็งและการชราภาพ เวลานี้ นาฬิกากำลังชักนำให้นักวิทยาศาสตร์บางคนคิดใหม่เกี่ยวกับความชราภาพ รวมถึงการเชื่อมโยงกับโรคต่างๆ
“ตอนนี้ฉันมีผู้ร่วมงานที่ทำงานมากในมะเร็งเต้านมและ [กำลัง] เริ่มคิดถึง 'ถ้าคุณมีอายุทางชีวภาพขั้นสูงนั่นเป็นข้อมูลสำหรับมะเร็งเต้านมด้วยหรือไม่'” กล่าว Sara Haggนักระบาดวิทยาระดับโมเลกุลที่สถาบัน Karolinska ในสตอกโฮล์ม ประเทศสวีเดน หากนาฬิกาสามารถให้แสงสว่างอย่างมีประโยชน์ในการหยุดกระบวนการชราภาพไม่ให้ก่อให้เกิดความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอายุ เธอกล่าวเสริมว่า “เราสามารถป้องกันโรคได้ไม่เพียงแค่โรคเดียวแต่ได้หลายโรค”
เห็นสัญญาณ
ครั้งแล้วครั้งเล่าในทศวรรษที่ผ่านมา นักวิจัยทางชีววิทยาคิดว่านาฬิกาสำหรับการชราภาพนั้นอยู่ไม่ไกลเกินเอื้อม ตัวอย่างเช่น พวกเขาเรียนรู้ในช่วงต้นทศวรรษ 1960 ว่าเซลล์ที่เติบโตในวัฒนธรรมนั้นไม่ได้เป็นอมตะ แต่แทนที่จะตายหลังจากการจำลองแบบเพียง 40-60 รอบ ซึ่งแนะนำว่าเซลล์นั้นมีนาฬิกาที่แก่ชรา ในปีพ.ศ. 1982 นักวิจัยคิดว่าอาจพบกลไกของนาฬิกาเมื่อแยกเทโลเมียร์ ซึ่งเป็นสารเชิงซ้อนของโปรตีนดีเอ็นเอที่ปลายโครโมโซม ซึ่งจะสั้นลงทุกครั้งที่เซลล์แบ่งตัว เมื่อเทโลเมียร์สั้นลง เซลล์จะตาย
แต่เทโลเมียร์ไม่ได้เป็นเหมือนนาฬิกาที่แก่ชรา ความสัมพันธ์ของความยาวของเทโลเมียร์กับอายุและการตายนั้นอ่อนแอในมนุษย์และไม่มีอยู่ในสายพันธุ์อื่น “เทโลเมียร์ [ความยาว] ไม่ได้ติดตามอายุจริงๆ มันแค่ติดตามการเพิ่มจำนวนเซลล์” . กล่าว เคน ราจนักวิจัยหลักของ Altos Labs
เพื่อเป็นทางเลือกแทนความยาวของเทโลเมียร์ ในปี 2009 Horvath เริ่มทำงานกับนาฬิกาโดยอิงจากการถอดรหัส RNA ของยีนที่ทำงานอยู่ของเซลล์ ซึ่งเป็นแม่แบบสำหรับโปรตีนที่กำหนดเซลล์และปล่อยให้มันทำงานได้ ในอีกสองปีข้างหน้าเขาพยายามทำให้วิธีการนั้นได้ผล แต่ไม่เป็นผล: ข้อมูลการถอดความมีเสียงดังเกินไป
แต่ในปี 2010 Horvath ตอบคำขอความช่วยเหลือจากเพื่อนร่วมงานที่ UCLA เพื่อศึกษาความเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ระหว่างรสนิยมทางเพศกับอีพีเจเนติกส์ นักวิจัยได้รวบรวมน้ำลายจากฝาแฝดที่เหมือนกันซึ่งมีรสนิยมทางเพศต่างกัน โดยมีสมมติฐานว่า DNA ในเซลล์น้ำลายอาจเปิดเผยความแตกต่างบางประการในรูปแบบเมทิลเลชัน พี่ชายฝาแฝดของ Horvath เป็นเกย์ Horvath เป็นเพศตรงข้าม พวกเขาให้น้ำลายของพวกเขา
การวิเคราะห์ของการศึกษามองไปที่ไซต์ใน DNA ที่มีฐานของไซโตซีนและตรวจสอบว่าฐานใดถูกเมทิลเลต (ไซโตซีนเป็นเบสเพียงชนิดเดียวที่กลุ่มเมทิลยึดติด) เทคโนโลยีแล็บออนอะชิปที่เพิ่งเปิดตัวทำให้ง่ายต่อการทดสอบไซต์ไซโตไซน์นับหมื่นใน DNA ของแต่ละเซลล์ เมื่อเพื่อนร่วมงานต้องการนักสถิติเพื่อวิเคราะห์ข้อมูล Horvath อาสาให้บริการของเขา
เขาไม่พบสิ่งที่พวกเขากำลังมองหา “ไม่มีสัญญาณใดๆ เกี่ยวกับการรักร่วมเพศ” Horvath กล่าว “แต่เนื่องจากข้อมูลอยู่ในคอมพิวเตอร์ของฉัน ฉันจึงบอกว่า ให้ฉันดูผลกระทบของอายุ” เนื่องจากอายุของฝาแฝดในการศึกษานี้กินเวลาหลายสิบปี
ก่อนหน้านั้น Horvath ได้นำข้อมูล epigenetic ที่ชัดเจนในการวิจัยของเขาเอง ความสัมพันธ์ของรูปแบบเมทิลเลชั่นกับการแสดงออกของยีนนั้นยุ่งเหยิงและเป็นทางอ้อม และดูเหมือนว่าจะไม่แสดงความสัมพันธ์ที่เป็นประโยชน์ต่อการแก่ชรามากนัก แต่ตอนนี้เขามีข้อมูลอีพีเจเนติกจำนวนมหาศาลอยู่ในมือแล้ว ดูเหมือนว่าจะไม่มีอันตรายใด ๆ ในการมองหา
Horvath เริ่มจับคู่รูปแบบเมทิลเลชั่นกับอายุของฝาแฝด ในตัวอย่างน้ำลายหรือตัวอย่างจากเนื้อเยื่อใดๆ ไม่ใช่ว่าทุกเซลล์จะแสดงรูปแบบเมทิลเลชันแบบเดียวกัน แต่สามารถวัดสัดส่วนของเซลล์ที่ถูก methylated ที่ cytosine ที่กำหนดใน DNA ได้ ในตัวอย่างหนึ่ง ตัวอย่าง 40% ของเซลล์อาจถูกเมทิลเลตที่ตำแหน่งหนึ่ง ในอีกสัดส่วนนั้นอาจเป็น 45% หรือ 60%
เขาประหลาดใจมาก Horvath พบว่าอายุและสัดส่วนของเซลล์ที่มีเมทิลเลชั่นมีความสัมพันธ์กันอย่างมาก แม้ว่าเขาจะดูเพียงตำแหน่งเดียวใน DNA การดูสถานที่มากขึ้นช่วยเพิ่มความแม่นยำ
“สิ่งนี้เปลี่ยนทุกอย่างสำหรับฉัน” เขากล่าว “เมื่อฉันมองดูสัญญาณของความชรา มันทำให้ฉันแทบคลั่ง”
Horvath สร้างแบบจำลองที่ ทำนายอายุคน จากสถานะเมทิลเลชันของไซโตไซน์ประมาณ 300 เซลล์ในตัวอย่างน้ำลาย “คุณถุยน้ำลายใส่ถ้วย แล้วเราจะวัดอายุของคุณได้” เขากล่าว
ในไม่ช้าเขาก็สร้างแบบจำลองนาฬิกา epigenetic เพื่อประเมินอายุทางชีววิทยาของเลือด ตับ สมอง และเนื้อเยื่ออื่นๆ ขั้นแรก เขาวัดสัดส่วนของเซลล์ในแต่ละตัวอย่างที่แสดงเมทิลเลชั่นที่ตำแหน่งเฉพาะ จากข้อมูลดังกล่าว เขาได้สร้างโปรไฟล์ของเนื้อเยื่อที่อธิบายสัดส่วนของเซลล์ที่ถูกเมทิลที่แต่ละไซต์
เพื่อสร้างนาฬิกา เขาป้อนคอมพิวเตอร์โปรไฟล์อีพีเจเนติกหลายพันรายการพร้อมกับอายุของเนื้อเยื่อแต่ละส่วนที่ทำประวัติ ผ่านการเรียนรู้ด้วยเครื่องคอมพิวเตอร์ คอมพิวเตอร์เชื่อมโยงอายุกับรูปแบบเมทิลเลชัน นอกจากนี้ยังจำกัดจำนวนไซต์ที่จำเป็นในการทำนายอายุ จากนั้นคอมพิวเตอร์ได้ชั่งน้ำหนักความสำคัญของ methylation ของแต่ละไซต์ในการคำนวณเพื่อสร้างสูตรการทำนายที่ดีที่สุดสำหรับอายุ ซึ่ง Horvath ทดสอบกับกลุ่มตัวอย่างของอายุที่รู้จักแยกกัน
ภายในเวลาสองปี เขาได้รวมนาฬิกาอายุของเนื้อเยื่อที่แยกจากกันเป็นสูตรเดียวสำหรับ นาฬิกา "แพนทิชชู่"เผยแพร่ในปี 2013 นาฬิกาแพนทิชชู่คือ "ตัวเปลี่ยนเกม" . กล่าว แดเนียล เบลสกี้นักระบาดวิทยาที่โรงเรียนการสาธารณสุขโคลัมเบีย Mailman สูตรนี้ใช้กับเซลล์ของมนุษย์ทุกเซลล์ที่มี DNA และใครๆ ก็ใช้ได้ — Horvath นำซอฟต์แวร์นี้ไปไว้ในอินเทอร์เน็ต โดยการอัปโหลดข้อมูลเมทิลเลชันของตัวเอง นักชีววิทยาสามารถค้นหาได้ว่าเซลล์ในตัวอย่างของพวกเขาใช้เวลาในการโทรนานเท่าใด
การหาปริมาณการปฏิเสธ
นาฬิกาแพนเนื้อเยื่อของ Horvath นั้นแม่นยำอย่างน่าอัศจรรย์ในการทำนายอายุตามลำดับเวลา ดูเหมือนว่าจะสะท้อนให้เห็นถึงความแตกต่างที่สำคัญระหว่างอายุตามลำดับเหตุการณ์และอายุทางชีวภาพ นักวิจัยพบว่าเมื่อนาฬิกาอีพีเจเนติกประมาณว่าอายุของใครบางคนมากกว่าอายุตามลำดับเวลา บุคคลนั้นมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคและเสียชีวิตมากขึ้น เมื่อนาฬิกาประมาณว่ามีคนอายุน้อยกว่า ความเสี่ยงของพวกเขาลดลง แม้ว่านาฬิกา epigenetic ได้มาจากข้อมูลอายุตามลำดับเวลา แต่อัลกอริธึมของมันทำนายการตายได้ดีกว่าอายุ
ดังนั้นในช่วงปลายปี 2014 Horvath จึงเริ่มติดตามอายุทางชีววิทยาอย่างชัดเจน เขาและเพื่อนร่วมงานรวมถึง มอร์แกน เลวีน (นักวิจัยด้านพยาธิวิทยาที่มหาวิทยาลัยเยลซึ่งเพิ่งเข้าร่วม Altos Labs) และ ลุยจิ เฟอร์รุชชี ของ National Institute on Aging ได้ฝึกอบรมอัลกอริทึมเกี่ยวกับการวัดแบบประกอบที่รวมอายุตามลำดับเหตุการณ์ตลอดจนผลการทดสอบทางเคมีในเลือด 9,900 ครั้งซึ่งบอกถึงโรคและการตาย ข้อมูลมาจากเลือดของผู้ใหญ่มากกว่า XNUMX คนในแบบสำรวจการตรวจสุขภาพและโภชนาการแห่งชาติ นาฬิกาที่เกิด DNAm PhenoAgeซึ่งเผยแพร่ในปี 2018 คาดการณ์อัตราการเสียชีวิตโดยรวมและความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด โรคปอด มะเร็ง และโรคเบาหวาน รวมถึงผลลัพธ์อื่นๆ หนึ่งปีต่อมา Horvath และทีมที่นำโดย Ake T. Lu จาก UCLA ได้เผยแพร่คำทำนายที่แม่นยำยิ่งขึ้นของเวลาถึงตาย Grimageซึ่งพิจารณาจากเพศของบุคคล อายุตามลำดับเหตุการณ์ ประวัติการสูบบุหรี่ และเครื่องหมายการตายที่มีโปรตีนในเลือด
เครื่องมือใหม่จาก Belsky และเพื่อนร่วมงานของเขา ซึ่งเปิดตัวในปี 2020 และอัปเดตเมื่อต้นปีนี้ ทำหน้าที่เป็นมาตรวัดความเร็วที่มีอายุมากขึ้น ในการสร้าง ก้าวแห่งวัย biomarker พวกเขาวัดอัตราการเปลี่ยนแปลงใน 19 เครื่องหมายของการทำงานของอวัยวะที่อายุสี่ขวบ รวบรวมไว้ในดัชนีเดียว และสร้างแบบจำลองด้วยเมทิลเลชัน "เรากำลังหาปริมาณกระบวนการต่อเนื่องของการลดลงตามอายุและความสมบูรณ์ของระบบ" เบลสกีกล่าว ผู้ที่อายุเร็วขึ้นตามมาตรการนี้เสียชีวิตลง เขากล่าวเสริมว่าสามารถทำนายอัตราการเสียชีวิตได้เช่นเดียวกับ GrimAge และอาจคาดการณ์โรคหลอดเลือดสมองและภาวะสมองเสื่อมได้ดียิ่งขึ้น
คำถามเก่า
ในปี 2017 ตัวแทนของมูลนิธิ Paul G. Allen Family Foundation ได้ติดต่อ Horvath หลังจากการพูดคุยครั้งหนึ่งของเขา พวกเขาชอบงานของเขาและแนะนำให้เขาฝันใหญ่เพราะมูลนิธิสนับสนุนความพยายามที่มีความเสี่ยงสูง ค้นหาโครงการที่ไม่มีใครให้ทุนพวกเขากล่าว
Horvath ใช้เวลาไม่นานในการแนะนำนาฬิกาเก่าที่จะนำไปใช้กับสัตว์มีกระดูกสันหลังทั้งหมด ข้อเสนอผ่านไป — มันแปลกพอ — แต่เมื่อ Horvath ได้ตระหนักถึงความสำคัญของสิ่งที่จะเกี่ยวข้อง แผนก็แปรสภาพเป็นนาฬิกาที่ค่อนข้างจำกัดสำหรับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทั้งหมด
ภายในเดือนมกราคม 2021 Horvath มีข้อมูลเมทิลเลชันจากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 128 สายพันธุ์ และเขา โพสต์นาฬิกาของเขา บนเซิร์ฟเวอร์ preprint biorxiv.org “สูตรคณิตศาสตร์เดียวกัน ไซโตไซน์เดียวกันสำหรับหนูหรือหนูหรือสุนัขหรือหมู เราสามารถวัดอายุของสัตว์เหล่านี้ได้ทั้งหมด” Horvath กล่าว ถึงกระนั้น เขาก็สำรวจโลกให้มากขึ้น
ในช่วงปลายฤดูร้อนปีที่แล้ว Horvath ได้ติดต่อกับ Darren Pietersen ผู้เชี่ยวชาญด้านลิ่นที่ มูลนิธิ Tikki Hywood ในเมืองฮาราเร ประเทศซิมบับเว โดยเสนอเสบียงสำหรับเก็บรวบรวมข้อมูลจากลิ่นและสัตว์อื่นๆ อีกหลายชนิด ไม่มีใครรู้แน่ชัดว่าตัวลิ่นมีชีวิตอยู่ได้นานแค่ไหน บัญชีทางการบางฉบับระบุว่า 15 ถึง 20 ปี แต่ Pietersen คิดว่าอย่างน้อยบางประเภทจะมีอายุยืนยาวกว่า “สัตว์ตัวหนึ่งที่เรามีอายุเมื่อไม่นานนี้มีอายุประมาณ 34 ปี (แม้ว่าจะมีข้อผิดพลาดค่อนข้างกว้าง)” เขาเขียน
จากข้อมูลเนื้อเยื่อที่ให้มา Horvath ได้สร้างนาฬิกาตัวลิ่น อีกหนึ่งตัวจับเวลาช่วงชีวิตเพื่อเพิ่มลงในคอลเล็กชันของเขา “คุณต้องการนาฬิกาหมู ฉันมีนาฬิกาหมู ฉันมีนาฬิกาสำหรับจิงโจ้และสำหรับช้าง” Horvath กล่าว นาฬิกาเฉพาะแต่ละสปีชีส์เป็นประโยชน์สำหรับนักวิทยาศาสตร์ในสาขานี้ ตัวอย่างเช่น นักวิจัยช้างต้องการให้นาฬิกาช้างสามารถตรวจสอบโครงสร้างอายุของประชากรป่าเพื่อช่วยในการอนุรักษ์
แต่นาฬิกาที่รวมทุกอย่างเข้าด้วยกันสามารถช่วยตอบคำถามพื้นฐานเพิ่มเติมได้: ความชราคืออะไร? มุมมองหนึ่งคือ ร่างกายของคุณมีอายุเหมือนรองเท้า ค่อยๆ ซีดจางและหลุดออกจากการสึกหรอ แต่การทำนายที่ประสบความสำเร็จจากนาฬิกาแพน-สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมบอกเป็นนัยว่ามีบางอย่างทำให้เซลล์ล้มเหลวในตารางเวลาที่แน่นอน อาจเป็นเพราะยีนพัฒนาการที่ไม่ปิดเมื่อทำงานเสร็จ “สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงองค์ประกอบของการกำหนดอายุขัย” Raj หนึ่งในผู้สร้างนาฬิกามากกว่า 100 คนกล่าว
ข้อมูลจากนาฬิกาเมทิลเลชั่นบ่งชี้ว่าความชราเริ่มเร็วมาก ก่อนที่ร่างกายจะแตกสลาย ใน กระดาษ 2021, Gladyshev และเพื่อนร่วมงานของเขาอธิบายนาฬิกาเมทิลเลชั่นที่มีขั้นตอนของการพัฒนาของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม พวกเขาพบว่าในช่วงเริ่มต้นของเอ็มบริโอในหนู การฟื้นฟูสภาพต่างๆ ทำให้อายุของตัวอ่อนกลับกลายเป็นศูนย์ การแก่ชราทางชีวภาพจะดำเนินไปอย่างรวดเร็วแม้ว่าเด็ก ๆ ของมนุษย์จะแข็งแกร่งขึ้นเรื่อย ๆ ไม่อ่อนแอลงในช่วงเวลานี้และความตายในมนุษย์ ลดลงจนถึงอายุประมาณ 9. “นั่นเป็นสิ่งที่ลึกซึ้งสำหรับฉันมาก เพราะมันตอกย้ำคำถามเรื่องการแก่ชราไปจนถึงกระบวนการที่แยกไม่ออกจากกระบวนการพัฒนา” Raj กล่าว
การศึกษาล่าสุดของหนูตัวตุ่นเปล่า 37 ชิ้น ซึ่งเป็นสัตว์ฟันแทะที่มีช่วงชีวิต XNUMX ปีที่ยาวนานอย่างไม่น่าจะเป็นไปได้ แสดงให้เห็นว่าสัตว์ดังกล่าวมีอายุมากขึ้นตามพันธุกรรม แม้ว่าโอกาสที่จะตายจะไม่เพิ่มขึ้นตามอายุตามลำดับเวลา “ฉันคิดว่าอัตราการตายไม่ใช่ตัววัดความชราที่ดีที่สุด” กลาดีเชฟ ผู้นำ . กล่าว หนึ่งในการศึกษา. “ความแก่เป็นผลจากการมีชีวิตอยู่อย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้”
ความชรายังสะท้อนผลกระทบจากประสบการณ์ พฤติกรรม และสิ่งแวดล้อมได้แน่นอน ตัวอย่างเช่น การสูบบุหรี่และแสงแดดสามารถเร่งความเร็วได้ โดยวัดจากเมทิลเลชันและเครื่องหมายอื่นๆ และการออกกำลังกายหรือการรับประทานอาหารที่มีแคลอรีต่ำอาจทำให้หยุดได้ ในผลงานที่ตีพิมพ์เมื่อเดือนมีนาคมที่ผ่านมา นาฬิกาอีพีเจเนติก เหมาะกับมาร์มอต แสดงว่าการจำศีลชะลอความชรา และ กระดาษ เผยแพร่เมื่อสัปดาห์ที่แล้วแสดงให้เห็นว่าค้างคาวก็เช่นเดียวกัน นาฬิกา สร้างขึ้นสำหรับลิงจำพวกลิง แสดงให้เห็นว่าในปี 2017 พายุเฮอริเคนมาเรียเร่งการแก่ชราในฝูงลิงบนเกาะนอกชายฝั่งเปอร์โตริโก
บาปดั้งเดิม
ไม่มีใครรู้ทั้งหมดว่าทำไมนาฬิกาถึงทำงาน มีการระบุยีนและวิถีทางโมเลกุลที่เกี่ยวข้องบางส่วนแต่ไม่ทั้งหมด และนักวิจัยยังคงเรียนรู้ว่ารูปแบบเมทิลเลชันส่งผลต่อพฤติกรรมและสุขภาพของเซลล์ เนื้อเยื่อ และอวัยวะอย่างไร “มันกลับมาที่ฉันเรียกว่า 'บาปดั้งเดิมของการก่อสร้าง'” Horvath กล่าว "มันขึ้นอยู่กับแบบจำลองการถดถอย [ทางสถิติ] ที่ไม่เชื่อเรื่องชีววิทยาในระดับหนึ่ง"
เพื่อชดใช้บาปนี้ Raj และ Horvath ได้เริ่มแสวงหาความสัมพันธ์ทางชีววิทยาสำหรับการชราของ epigenetic การรบกวนของวิถีทางชีวเคมีที่ร่างกายใช้เพื่อรับรู้ถึงความต้องการสารอาหารที่ชะลอความแก่ ซึ่งเพิ่งค้นพบ โดยสอดคล้องกับผลกระทบของอาหารที่จำกัดแคลอรี่ต่อการสูงวัย การทำงานของไมโตคอนเดรียทำให้ตกรางเร็วขึ้น นาฬิกายังติดตามการเจริญเติบโตของเซลล์ต้นกำเนิด หากกระบวนการเหล่านี้เชื่อมโยงกันในระดับที่ลึกกว่า นาฬิกาอีพีเจเนติกอาจเผยให้เห็นกลไกการรวมตัวกันของอายุที่เพิ่มขึ้น ผู้เขียนได้เขียนไว้ในปี 2022 กระดาษเข้า ธรรมชาติสูงวัย.
กลไกการรวมกลุ่มเหล่านี้อาจเป็นอย่างไร หรือเหตุใดสถานะของเมทิลเลชันจึงติดตามอายุได้ดี ยังไม่ได้รับการพิจารณาอย่างครบถ้วน “เราไม่รู้จริงๆ ว่านาฬิกาอีพีเจเนติกมีความเชื่อมโยงกับความชราหรือไม่” Hägg กล่าว
แม้ว่าจะเป็นอย่างนั้น แต่นาฬิกา epigenetic ก็วัดได้เพียงส่วนหนึ่งของสิ่งที่เกิดขึ้นในช่วงอายุมากขึ้นเท่านั้น แมตต์ เคเบอร์ลีนนักวิจัยจาก University of Washington School of Medicine ในซีแอตเทิล ซึ่งศึกษาชีววิทยาของการสูงวัย “จริง ๆ แล้วพวกมันวัดอายุทางชีววิทยาได้มากกว่าหนึ่งมิติหรือไม่” เขากล่าว “นี่เป็นส่วนหนึ่งของปัญหา — การรวมตัวของอายุอีพีเจเนติกกับอายุทางชีววิทยา สิ่งเหล่านี้ไม่เท่าเทียมกันในความคิดของฉัน”
Raj คาดการณ์ว่าการเปลี่ยนแปลงของ methylation สะท้อนถึงการสูญเสียเอกลักษณ์ของเซลล์ตามอายุ เซลล์ทั้งหมดในร่างกายมี DNA เหมือนกัน ดังนั้นสิ่งที่ทำให้เซลล์ตับเป็นเซลล์ตับและเซลล์หัวใจเป็นเซลล์หัวใจคือรูปแบบของการแสดงออกของยีน ซึ่งอีพีเจเนติกส์ควบคุม เมื่อการเปลี่ยนแปลงของเมทิลเลชั่นสะสมตามอายุ การควบคุมบางอย่างอาจสูญเสียไป แทนที่ด้วยโปรแกรมการพัฒนาที่เกิดขึ้นใหม่ซึ่งควรปิดการทำงาน Raj กล่าว
แม้ว่านาฬิกาเมทิลเลชันอาจเป็นเครื่องตรวจสอบอายุทางชีวภาพที่แม่นยำที่สุดในขณะนี้ การศึกษาบางคนแนะนำ มีห้องพักสำหรับการปรับปรุง ตัวทำนายที่แม่นยำยิ่งขึ้นอาจรวมคุณสมบัติของเซลล์เชิงปริมาณ เช่น ระดับโปรตีน เมตาโบไลต์ หรือการแสดงออกของยีน เข้ากับสัญญาณทางสรีรวิทยาและดัชนีความอ่อนแอ "ตอนนี้เราสามารถวัดสิ่งต่างๆ มากมายในมนุษย์ได้แล้ว" Hägg กล่าว “ยิ่งคุณนับสิ่งเหล่านี้ได้มากเท่าไหร่ คุณก็จะยิ่งสามารถระบุอายุของคุณได้อย่างแม่นยำมากขึ้นเท่านั้น”
นาฬิกาเมทิลเลชั่นยังมีการใช้งานทางคลินิกอย่างจำกัด Hägg เตือน ผู้คนสามารถซื้อการอ่านข้อมูลอายุทางชีววิทยาจากแหล่งการค้าต่างๆ แต่ไม่เพียงแต่ผลลัพธ์มักจะไม่สอดคล้องกันเท่านั้น แต่ยังขาดความเกี่ยวข้องทางคลินิกเนื่องจากนาฬิกามีไว้สำหรับการวิเคราะห์ระดับกลุ่มในการวิจัย “พวกมันไม่ได้สร้างขึ้นเพื่อทำนายในระดับบุคคล” เธอกล่าว
และถึงแม้บางคนจะเปลี่ยนแปลงวิถีชีวิตในลักษณะที่ลดอายุตามร่างกายโดยวัดจากนาฬิกาเหล่านี้ พวกเขาจะมีชีวิตที่ยืนยาวขึ้นหรือมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคน้อยลงหรือไม่? “เรายังไม่รู้เรื่องนี้” Kaeberlein กล่าว
Horvath กำลังเตรียมบทความเกี่ยวกับนาฬิกาแพนสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของเขาเพื่อเสนอในวารสาร แม้ว่าดูเหมือนว่าเขาจะบรรลุเป้าหมายแล้ว แต่ช่องว่างในคอลเลกชันของเขายังคงจู้จี้กับเขา ในเดือนพฤษภาคม เขาได้ติดต่อกับภัณฑารักษ์อาวุโสที่พิพิธภัณฑ์แห่งหนึ่งในออสเตรเลียเกี่ยวกับการจัดหาเนื้อเยื่อจากตัวตุ่นกระเป๋าหน้าท้อง ซึ่งเป็นสิ่งมีชีวิตขนาดเล็กที่ตาบอดส่วนใหญ่ ซึ่งใช้เวลาส่วนใหญ่อยู่ใต้ดิน “เราสร้างข้อมูลจากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 348 สายพันธุ์แล้ว แต่เราต้องการเพิ่มอีก” เขากล่าว
เมื่อ Horvath เสนอโครงการนี้ เขาเริ่มวิเคราะห์ 30 สายพันธุ์ แต่ในไม่ช้า 30 ตัวก็กลายเป็น 50 จากนั้น 100 จากนั้นมากกว่าสามครั้ง “ฉันต้องเร่งตัวเอง” เขาพูด “เพราะฉันมีแรงกระตุ้นที่จะสะสมมากกว่านี้”
