การบำบัดด้วยโปรตอน FLASH: การค้นพบเทคนิคการนำส่งที่เหมาะสมที่สุด

การรักษาด้วยรังสี FLASH – การส่งรังสีเพื่อการรักษาในอัตราปริมาณรังสีที่สูงเป็นพิเศษ – มีศักยภาพในการลดความเป็นพิษของเนื้อเยื่อปกติได้อย่างมาก ในขณะที่ยังคงรักษาฤทธิ์ต้านเนื้องอกไว้ได้ แม้ว่าการศึกษาเกือบทั้งหมดจนถึงปัจจุบันจะเป็นแบบพรีคลินิก แต่ การรักษาผู้ป่วยครั้งแรก โดยดำเนินการกับ FLASH ที่โรงพยาบาลมหาวิทยาลัยโลซานน์ในปี 2019 และ การทดลองทางคลินิกครั้งแรกในมนุษย์ สะสมเสร็จเมื่อปีที่แล้ว

การศึกษา FLASH ระดับก่อนคลินิกส่วนใหญ่ รวมถึงการรักษาผู้ป่วยนั้นใช้อิเล็กตรอน แต่ระบบการบำบัดด้วยโปรตอนยังสามารถให้อัตราปริมาณรังสี FLASH ได้อีกด้วย และอาจพิสูจน์ได้ว่ามีแนวโน้มที่ดีสำหรับการใช้งานทางคลินิก โดยให้การกระจายขนาดยาที่สม่ำเสมอมากกว่าอิเล็กตรอน และความสามารถในการรักษาเนื้องอกที่อยู่ลึกลงไปได้ คานโปรตอนสามารถส่งได้โดยใช้เทคนิคต่างๆ ที่สร้างโครงสร้างอัตราปริมาณรังสีเชิงพื้นที่-ชั่วคราวที่แตกต่างกัน ดังนั้นวิธีใดที่เหมาะสมที่สุดสำหรับการส่งลำแสงโปรตอน FLASH?

นำทีมโดย เอริค ดิฟเฟนเดอร์เฟอร์ จากมหาวิทยาลัยเพนซิลเวเนีย กำลังใช้แบบจำลองทางคอมพิวเตอร์เพื่อค้นหาคำตอบ Diffenderfer (นำเสนอในนามของผู้เขียนคนแรก เรย์ หยาง จาก BC Cancer) บรรยายถึงงานของกลุ่มในการกำหนดเชิงปริมาณว่าลักษณะใดของโครงสร้างอัตราปริมาณโปรตอนจะทำให้ผลของ FLASH สูงสุด

นักวิจัยจำลองการส่งโปรตอน FLASH สี่โหมด ได้แก่ การสแกนลำแสงดินสอ (PBS) ซึ่งให้อัตราปริมาณโฟกัสสูงสุดทันที การกระเจิงสองครั้งโดยใช้ตัวกรองสัน การกระเจิงสองครั้งแบบมอดูเลตแบบพิสัยโดยใช้ล้อโมดูเลเตอร์แบบหมุน และวิธีการไฮบริด PBS-RF ซึ่งลำแสงดินสอจะถูกส่งผ่านตัวกรองสันเพื่อฉายรังสีทุกความลึกพร้อมกัน

จากนั้นพวกเขาจึงเปรียบเทียบผลกระทบของโหมดการนำส่ง FLASH ที่แตกต่างกันเหล่านี้ต่อการประหยัดเนื้อเยื่อตามปกติ โดยเฉพาะอย่างยิ่งพวกเขาได้ตรวจสอบตัวชี้วัดตัวแทนสามประการของการประหยัดเนื้อเยื่อ: ผลกระทบจากการสูญเสียออกซิเจน จลนพลศาสตร์ของการเกิดชนิดหัวรุนแรงอินทรีย์ และการอยู่รอดของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่หมุนเวียนอยู่

ในการสร้างแบบจำลองหน่วยเมตริกเหล่านี้ แต่ละเทคนิคจะถูกนำมาใช้เพื่อส่งมอบแผนจุดสูงสุดของ Bragg แบบกระจายที่เทียบเท่าเชิงพื้นที่ โดยมีชั้นพลังงาน 11 ชั้นไปยังเป้าหมายขนาด 5x5x5 ซม. เอาต์พุตไซโคลตรอนสำหรับ FLASH ถูกกำหนดให้เป็นกระแสลำแสงที่ 500 nA ซึ่งให้อัตราปริมาณรังสีประมาณ 2 Gy/ms ที่จุดสูงสุดของ Bragg

แบบจำลองนี้จะคำนวณการกระจายปริมาณรังสีเชิงพื้นที่โดยใช้ข้อมูลเครื่องจากระบบบำบัดโปรตอน IBA ที่ Penn จากนั้นทีมงานจึงใช้แบบจำลองเอาท์พุตเพื่อหาปริมาณพารามิเตอร์ทางกัมมันตภาพรังสี เคมีกัมมันตภาพรังสี และชีวชีววิทยาที่กล่าวข้างต้น บนพื้นฐาน voxel-by-voxel ดิฟเฟนเดอร์เฟอร์ตั้งข้อสังเกตว่าความยืดหยุ่นของแบบจำลองช่วยให้สามารถปรับแต่งพารามิเตอร์เพื่อเปรียบเทียบกับหลักฐานการทดลองใหม่ได้

นักวิจัยได้ตรวจสอบการปรับความไวของรังสีผ่านผลกระทบของออกซิเจน: สมมติฐานที่ว่าการสูญเสียออกซิเจนในอัตราปริมาณรังสีที่สูงเป็นพิเศษจะเลียนแบบภาวะขาดออกซิเจนในเนื้อเยื่อปกติ ทำให้ทนทานต่อรังสีได้มากขึ้น ดิฟเฟนเดอร์เฟอร์แสดงให้เห็นว่าในอัตราปริมาณรังสีที่สูงเป็นพิเศษ การสูญเสียออกซิเจนชั่วคราวจะเกิดขึ้นอย่างแตกต่างไปตามพื้นที่และเวลา และลดการสะสมของขนาดยาที่มีประสิทธิผลได้อย่างไร

ทีมงานได้คำนวณการสูญเสียและการฟื้นตัวของออกซิเจนขึ้นอยู่กับอัตราปริมาณรังสี และพิจารณาการสะสมของพลังงานเทียบกับความเข้มข้นของออกซิเจนสำหรับโหมดการนำส่งทั้งสี่รูปแบบ เทคนิค PBS-RF แบบไฮบริดแสดงการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของออกซิเจนลดลงที่สำคัญที่สุด

ออกซิเจนเป็นเพียงหนึ่งในหลายสายพันธุ์ที่ขึ้นกับอัตราปริมาณรังสีที่เอื้อต่อการก่อตัวของอนุมูลอินทรีย์ ซึ่งเป็นสารตั้งต้นที่ทราบกันว่าสร้างความเสียหายให้กับ DNA ต่อไป นักวิจัยใช้สมการอัตราเคมีรังสีเพื่อกำหนดความเข้มข้นของอนุมูลอินทรีย์ในช่วงเวลาหนึ่ง โดยพื้นที่สะสมใต้เส้นโค้งเป็นตัววัดตัวแทนสำหรับความเสียหายของ DNA สำหรับวิธีการจัดส่งทั้งสี่วิธี FLASH จะลดระดับความเสียหายลงเมื่อเปรียบเทียบกับการฉายรังสีทั่วไปที่สอดคล้องกัน

กลไกที่เป็นไปได้อีกประการหนึ่งที่เสนอเพื่ออธิบายผลการประหยัดเนื้อเยื่อของ FLASH คือการลดการเสียชีวิตที่เกิดจากรังสีของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ไหลเวียนในอัตราปริมาณรังสีที่สูงเป็นพิเศษ เพื่อตรวจสอบสิ่งนี้ ทีมงานได้ใช้แบบจำลองทางชีววิทยารังสีเพื่อพิจารณาว่ารังสีตัดกับแหล่งเลือดที่ไหลเวียนอย่างไร เพื่อหาปริมาณการอยู่รอดของเซลล์ภูมิคุ้มกัน

การวางแผนสัดส่วนของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ถูกฆ่าตามฟังก์ชันของอัตราปริมาณรังสีสำหรับเทคนิคทั้งสี่พบว่า PBS ทำให้เซลล์ตายมากที่สุด ซึ่งอาจเป็นเพราะจะทำให้ส่วนต่างๆ ของแหล่งเลือดมีเวลามากที่สุดในการสัมผัสกับรังสี

โดยรวมแล้ว โมเดลกลไกทั้งสามโมเดลเห็นด้วยกับการจัดอันดับ โดยมีการประหยัดเนื้อเยื่อมากที่สุดสำหรับโมเดล PBS-RF เทคนิคการนำส่งที่มีประสิทธิผลน้อยที่สุดคือ PBS ซึ่งอาจเนื่องมาจากระยะเวลาการฆ่าที่ยาวนานโดยธรรมชาติ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการเปลี่ยนชั้นพลังงาน) ทำให้มีการเติมออกซิเจนอย่างมีนัยสำคัญ เพิ่มการกักเก็บอนุมูลอิสระ และลดอัตราการอยู่รอดของเซลล์ภูมิคุ้มกัน

“เราได้ระบุความแตกต่างในโครงสร้างอัตราปริมาณรังสีเชิงพื้นที่-ชั่วคราวสำหรับเทคนิคการนำส่งที่แตกต่างกัน และวิธีที่สิ่งนี้มีอิทธิพลต่อการประหยัดเนื้อเยื่อในอัตราปริมาณรังสีที่สูงเป็นพิเศษ ด้วยวิธีที่ละเอียดกว่าการดูอัตราปริมาณรังสีเฉลี่ยในภาคสนาม” Diffenderfer กล่าวสรุป การค้นพบของทีมสามารถปูทางไปสู่ความเข้าใจที่ดีขึ้นและปรับโครงสร้างเชิงพื้นที่และชั่วคราวของแผนการรักษาโปรตอนเพื่อเพิ่มผล FLASH ให้สูงสุด