'ยามีชีวิต' CAR T กำลังต่อสู้กับหายนะทางการแพทย์ที่เลวร้ายที่สุดของมนุษยชาติ

'ยามีชีวิต' CAR T กำลังต่อสู้กับหายนะทางการแพทย์ที่เลวร้ายที่สุดของมนุษยชาติ

ประทับเวลา: 28 กรกฎาคม 2023 10:00 น
CAR T 'ยามีชีวิต' กำลังต่อสู้กับหายนะทางการแพทย์ที่เลวร้ายที่สุดของมนุษยชาติ PlatoBlockchain Data Intelligence ค้นหาแนวตั้ง AI.

ถามนักวิจัยโรคมะเร็งว่าการรักษาที่ก้าวล้ำในทศวรรษคืออะไร แล้วพวกเขาจะบอกคุณว่า CAR T คว้ามงกุฎไปครอง

การบำบัดจะดัดแปลงพันธุกรรมเซลล์ภูมิคุ้มกันของบุคคล และเปลี่ยนเซลล์เหล่านี้ให้กลายเป็นทหารชั้นยอดที่ตามล่าเซลล์เม็ดเลือดที่เป็นมะเร็ง ด้วยความเร็วที่น่าอัศจรรย์ การบำบัดด้วย CAR T หลายวิธีจึงมี ได้รับการอนุมัติ โดย FDA สำหรับโรคมะเร็งเลือดที่ไม่สามารถรักษาได้ก่อนหน้านี้ จนถึงขณะนี้มีผู้ป่วยกว่า 15,000 รายที่ได้รับการรักษาด้วยการบำบัดแล้ว

ถึง ดร. คาร์ล จูน ผู้บุกเบิกเทคโนโลยีแห่งมหาวิทยาลัยเพนซิลเวเนีย เรากำลังขีดข่วนให้เห็นถึงศักยภาพของ CAR T เท่านั้น

ใน มุมมอง บทความที่ตีพิมพ์ใน ธรรมชาติ สัปดาห์นี้ มิถุนายนและเพื่อนร่วมงานได้วางแนวทางไว้ล่วงหน้า

โดยพื้นฐานแล้ว การบำบัดด้วย CAR T จะใช้ประโยชน์จาก "สัญชาตญาณนักฆ่า" ตามธรรมชาติของเซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดหนึ่งที่เรียกว่าทีเซลล์ และนำมันไปยังเป้าหมายเฉพาะ เช่น เซลล์มะเร็งในเลือด แต่ด้วยการออกแบบใหม่อย่างระมัดระวัง การบำบัดด้วย CAR T สามารถดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อจัดการกับศัตรูทางการแพทย์ที่โดดเด่นที่สุดที่หลากหลายของมนุษยชาติ: โรคภูมิต้านตนเองโรคหอบหืดและ หัวใจโรคตับและไตที่เกิดจากกล้ามเนื้อแข็งขึ้น

ที่น่าสนใจยิ่งกว่านั้น CAR T อาจช่วยทำความสะอาดเซลล์ "ซอมบี้" ชราภาพ ซึ่งเชื่อมโยงกับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ หรือ ต่อสู้กับเชื้อเอชไอวี และโรคติดเชื้อไวรัสอื่นๆ

“เราเพิ่งเริ่มตระหนักถึงศักยภาพของยาที่มีชีวิตนี้” กล่าวว่า ผู้เขียน.

CAR T Again คืออะไร?

CAR T ย่อมาจาก "chimeric antigen receptor T therapy" ฉันชอบคิดว่ามันเป็น Mr. Potato Head ที่มีชิ้นส่วนปลั๊กแอนด์เพลย์

แกนหลักของ “มันฝรั่ง” คือเซลล์ T ภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นกลุ่มเซลล์ที่ปกติสำรวจร่างกายของเราเพื่อค้นหาและทำลายผู้บุกรุก เช่น มะเร็งหรือการติดเชื้อ เพิ่ม "ชิ้นส่วน" ของ CAR คันนี้: "ตะขอ" ของโปรตีนดัดแปลงพันธุกรรมที่สามารถจับกับโปรตีนเฉพาะบนเซลล์ที่เป็นโรคได้

CAR T ได้รับการพัฒนาขึ้นครั้งแรกเพื่อต่อสู้กับเชื้อ HIV โดยให้ผลลัพธ์ที่ไม่ค่อยดีนัก แต่กลับมีความโดดเด่นในด้านประสิทธิภาพในการรักษามะเร็งในเลือด โดยทั่วไปจะเป็นดังนี้: ทีเซลล์ของผู้ป่วยจะถูกแยกออกจากการเจาะเลือดและเสริมพันธุกรรมด้วยโครงสร้างโปรตีน CAR ในห้องปฏิบัติการ หลังจากที่ถูกส่งกลับเข้าสู่ร่างกายแล้ว เหล่าทหารชั้นยอดก็หลบเลี่ยงการป้องกันของเซลล์เนื้องอก โดยเซลล์ที่ออกแบบมาเพียงเซลล์เดียวสามารถสังหารศัตรูที่เป็นมะเร็งได้หลายร้อยตัวหรือนับพันตัว

CAR T เป็น "เสาหลักของการบำบัดอย่างแท้จริง" ผู้เขียนกล่าว ด้วยเซลล์ T ที่เกี่ยวข้องกับโรคอื่น ๆ การบำบัดสามารถทำได้มากกว่านี้หรือไม่?

การต่อสู้ที่มั่นคง

ก้าวแรกที่จะขยาย CAR T นอกเหนือจากมะเร็งเม็ดเลือดคือการกำหนดเป้าหมายมะเร็งที่เป็นของแข็ง - ลองนึกถึงตับอ่อน เต้านม ลำไส้ใหญ่ และอื่น ๆ น่าเศร้าที่ผลลัพธ์ที่ได้ "น่าผิดหวังอย่างมาก" ในการทดลองทางคลินิกหลายครั้งจนถึงตอนนี้ ผู้เขียนกล่าว

แต่จากความล้มเหลวเหล่านี้ เราได้เรียนรู้มากมาย เนื้องอกที่เป็นก้อนจะสร้าง "ป้อมปราการ" ทางชีวภาพในท้องถิ่นซึ่งต่างจากมะเร็งในเลือด และสูบฉีดสารเคมีที่ยึดทีเซลล์ออกไป และลดการทำลายของพวกมัน แนวคิดหนึ่งที่จะช่วยให้พวกมันทะลุผ่านได้คือการฉีดเซลล์ CAR T เข้าไปในเนื้องอกโดยตรง อีกอย่างคือการใช้ CRISPR เพื่อติดตั้งเซลล์ CAR T ด้วยลักษณะทางพันธุกรรม - การเพิ่มหรือการลบยีนบางตัว - ซึ่งหลบเลี่ยงการป้องกันเหล่านี้

น่าเสียดายที่ยังคงมีอุปสรรคอื่น ๆ อยู่ เนื้องอกที่เป็นของแข็งมักประกอบด้วยการรวมตัวกันของเซลล์ ซึ่งแต่ละเซลล์มีลักษณะเฉพาะของโปรตีนบนพื้นผิวที่แตกต่างกัน สิ่งนี้ทำให้การออกแบบ CAR T ตัวเดียวยากที่จะตามล่าเซลล์มะเร็งทั้งหมด เป้าหมายของโปรตีนบางชนิดที่เรียกว่าแอนติเจนยังจุดด้านนอกของเซลล์ที่แข็งแรงทำให้เกิดความเสียหายต่อหลักประกัน

จากนั้นก็มีโอกาสที่จะกระตุ้นพายุเฮอริเคนภูมิคุ้มกัน ในกรณีนี้ เซลล์ CAR T จะขยายตัวอย่างรวดเร็วภายในร่างกายเพื่อต่อสู้กับเป้าหมายที่เป็นมะเร็ง แต่จะผลักดันระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายให้เข้าสู่โหมดวิกฤต ซึ่งเป็นสภาวะที่เรียกว่า "กลุ่มอาการการปลดปล่อยไซโตไคน์" ผลลัพธ์ที่ได้อาจสร้างความเสียหายร้ายแรงได้ โดยมีไข้ ความดันโลหิตลดลงอย่างรวดเร็ว และแม้แต่อวัยวะหลายส่วนล้มเหลว

เช่นเดียวกับยาอื่น ๆ ปริมาณเป็นสิ่งสำคัญ วิธีหนึ่งที่เป็นไปได้ในการหลีกเลี่ยงภาวะภูมิคุ้มกันเกินคือการให้ทีเซลล์ได้รับการกระตุ้นแบบจำกัดเวลา แทนที่จะเพิ่ม CAR เข้าไปในรหัสพันธุกรรมของเซลล์โดยตรงซึ่งจะแปลงพวกมันเป็นทหารระดับสูงของ CAR T อย่างถาวร วิธีแก้ปัญหาก็คือการใช้ mRNA ซึ่งเป็น "ตัวแปล" ของยีน ผลลัพธ์สุดท้ายก็คล้ายกัน โดยเซลล์จะเหมาะสมสำหรับการดำเนินการกับโปรตีน CAR ใหม่ แต่แตกต่างจากการแทรกทางพันธุกรรมตรงที่ mRNA เป็นแบบชั่วคราว ซึ่งหมายความว่าเซลล์ CAR T สามารถผลัดเปลี่ยนบุคลิกของทหารชั้นยอดและกลับไปสู่ลักษณะเฉพาะตัวของทีเซลล์ตามปกติ ซึ่งจะทำให้ระบบภูมิคุ้มกันสงบลง

จักรวาลที่กำลังขยายตัว

มะเร็งชนิดแข็งนั้นแยกได้ยาก แต่ข่าวดีก็คือไม่มีการป้องกันสำหรับโรคอื่นๆ ตัวอย่างเช่น โรคภูมิต้านทานตนเองผิดปกติ เบาหวาน กล้ามเนื้อหัวใจแข็งทื่อ หรือเซลล์ซอมบี้โดยทั่วไปไม่มีป้อมปราการ ซึ่งหมายความว่า CAR T จะเจาะอุโมงค์และรักษากิจกรรมนักฆ่าไว้ได้ง่ายกว่า ต่างจากมะเร็งที่ขึ้นชื่อเรื่องความสามารถในการกลายพันธุ์ โรคเหล่านี้มักมีประวัติทางพันธุกรรมที่มั่นคง ดังนั้น CAR จึงสามารถรักษาประสิทธิภาพไว้ได้

จนถึงตอนนี้ การใช้ CAR T ที่มีแนวโน้มมากที่สุดนอกเหนือไปจากโรคมะเร็งคือสำหรับโรคแพ้ภูมิตัวเอง

ย้อนกลับไปใน 2022การทดลองทางคลินิกขนาดเล็กในผู้ป่วยที่มี systemic lupus erythematosus (SLE) ซึ่งเป็นโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองที่คุกคามชีวิต พบว่าเซลล์ CAR T ขยายตัวอย่างรวดเร็วในร่างกายและบรรเทาอาการต่างๆ

SLE เป็นโรคลูปัสชนิดที่พบบ่อยที่สุด ในกรณีนี้ ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายทำสงครามกับเนื้อเยื่อของตัวเอง ผู้ร้ายหลักคือเซลล์ภูมิคุ้มกันอีกประเภทหนึ่งที่เรียกว่าเซลล์บี ซึ่งปกติจะผลิตแอนติบอดีเพื่อต่อสู้กับการติดเชื้อ ในโรคแพ้ภูมิตนเอง บีเซลล์เข้าใจผิดว่าเพื่อนเป็นศัตรู โดยติดแท็กเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดี เช่น หัวใจ ปอด ไต เป็นเป้าหมายในการกำจัด

หลังจากการบำบัดด้วย CAR T ไม่มีผู้เข้าร่วมทั้งห้าคนในการศึกษาวิจัยที่พึ่งพายากดภูมิคุ้มกันทุกวันอีกต่อไป น่าประหลาดใจที่เซลล์ B ของพวกเขากลับมาอีกครั้งในไม่กี่เดือนต่อมา แต่ไม่มีอาการหรือความเสียหายต่ออวัยวะของพวกเขา

ในอีก พิสูจน์แนวคิดทีมหนึ่งใช้ CAR T สำหรับผู้ป่วยที่มีกลุ่มอาการต่อต้านซินธิเทส ซึ่งเป็นโรคภูมิคุ้มกันทำลายตัวเองที่ทำลายปอดและกล้ามเนื้อและทำให้เกิดโรคข้ออักเสบ สามเดือนต่อมา กล้ามเนื้อของผู้ป่วยดีขึ้นพร้อมกับการอักเสบในปอดน้อยลง

นักวิทยาศาสตร์เป็น ตอนนี้กำลังทดลองกับ CAR T ในแบบจำลองเมาส์ของโรคหอบหืดรุนแรง โดยเซลล์จะป้องกันการโจมตีที่รุนแรงซึ่งคงอยู่นานหลังการรักษา ความพยายามอื่นๆ คือการแก้ปัญหาโรคภูมิต้านตนเอง เช่น โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ซึ่งส่งผลต่อปลอกป้องกันรอบๆ เส้นประสาท

แม้ว่าจะมีแนวโน้มดี แต่การกำหนดค่า CAR T ในปัจจุบันไม่ได้แยกแยะระหว่างเซลล์ B ที่มีสุขภาพดีหรือเป็นโรค ความพยายามหลายอย่างกำลังเพิ่มประสิทธิภาพ "ตะขอ" ของ CAR เพื่อกำหนดเป้าหมายที่เป็นอันตรายโดยเฉพาะ หนึ่งการศึกษา ในหนูทดลองสำหรับฮีโมฟีเลีย—โรคเลือดออก—พบว่าการออกแบบที่ใหม่กว่าทำให้เซลล์ B ที่มีสุขภาพดีอยู่เพียงลำพัง การทดลองทางคลินิก สำหรับการทดสอบการออกแบบกำลังดำเนินการอยู่

ป่าตะวันตก

นี่คือที่ที่ CAR T ได้รับการทดลองอย่างแท้จริง

ภาวะหัวใจล้มเหลว (cardiac fibrosis) ซึ่งเป็นการแข็งตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ ซึ่งอาจเกิดขึ้นหลังจากการบาดเจ็บหรือโรคเรื้อรัง หรือในช่วงอายุ และนำไปสู่ภาวะหัวใจล้มเหลวในที่สุด มีทางเลือกในการรักษาน้อย

ในการพิสูจน์แนวคิด เรียน เมื่อปีที่แล้วพบว่ามีการเขียนโปรแกรมใหม่ทีเซลล์ภายในร่างกายของหนูโดยตรงโดยใช้เนื้อเยื่อแผลเป็นกลับด้าน mRNA ในหัวใจหลังจากการฉีดเพียงครั้งเดียว Fibrosis ไม่ได้เกิดขึ้นเฉพาะกับหัวใจเท่านั้น ตับ ไต ปอด และกล้ามเนื้อก็มีอาการแข็งทื่อเช่นเดียวกัน ทำให้เป็นเป้าหมายในอุดมคติสำหรับการบำบัดด้วย CAR T

ผู้เขียนกล่าวว่า "ด้วยการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่พังผืดโดยตรง เซลล์ CAR T อาจให้วิธีการที่มีศักยภาพและเลือกสรรในการรักษาโรคดังกล่าว" ผู้เขียนกล่าว

แต่บางทีการใช้การบำบัดด้วย CAR T ที่กล้าหาญที่สุดคือการทำลายเซลล์ "ซอมบี้" ชราภาพ แม้ว่าจะมีชีวิตอยู่ แต่เซลล์เหล่านี้ไม่ได้ทำหน้าที่ตามปกติ แต่จะสูบฉีดโมเลกุลที่เป็นพิษออกไปรอบๆ เซลล์เหล่านั้นแทน ตันของ หลักฐาน แสดงให้เห็นว่า การกำจัดเซลล์เหล่านี้ด้วยสารเคมีหรือพันธุวิศวกรรมจะเพิ่มอายุขัย แต่มีประสิทธิภาพที่แตกต่างกัน

นี่คือสิ่งที่ CAR T สามารถช่วยได้ เซลล์ Senescent มีแอนติเจนที่จำเพาะ ทำให้เป็นเป้าหมายที่สมบูรณ์แบบสำหรับการบำบัด หนึ่งการศึกษา ที่รักษาหนูที่เป็นมะเร็งปอดและโรคตับพบว่าการกำจัดเซลล์ซอมบี้ทำให้อายุยืนขึ้น

บทสรุป? เซลล์ CAR T กำลังขยายตัวอย่างรวดเร็วนอกเหนือจากเนื้องอกวิทยา สิ่งกีดขวางบนถนนยังคงอยู่: การบำบัดมีราคาแพงและอาจเป็นอันตรายต่อการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน เรายังไม่ทราบว่าเซลล์สามารถทำลายหรือฟื้นฟูเนื้อเยื่อที่แข็งแรงได้หรือไม่ในขณะที่เคลื่อนไปตามร่างกาย

แต่สำหรับผู้เขียน เรากำลังเข้าสู่บทต่อไป ของการบำบัดเพื่อการเปลี่ยนแปลง “การประยุกต์ใช้ทางทฤษฎีนั้นมีมากมายมหาศาล และแพลตฟอร์มก็ทรงพลัง...เราเพิ่งเริ่มตระหนักถึงศักยภาพสูงสุดของยาที่มีชีวิตนี้”

เครดิตภาพ:  ห้องแล็บ / Shutterstock.com

ประทับเวลา:

เพิ่มเติมจาก Hub เอกพจน์