โฟโตสวิตช์ระดับโมเลกุลสามารถช่วยสร้างยาต้านมะเร็งได้ดีขึ้น

โฟโตสวิตช์ระดับโมเลกุลสามารถช่วยสร้างยาต้านมะเร็งได้ดีขึ้น

ประทับเวลา: 17 มีนาคม 2023 5:50 น

örg Standfuss (ซ้าย) และ Maximilian Wranik ที่หน้าสถานีทดลองของ SwissFEL
ในห้องทดลอง: Jörg Standfuss (ซ้าย) และ Maximilian Wranik ที่หน้าสถานีทดลอง Alvra ของ SwissFEL ซึ่งพวกเขาทำการศึกษาเภสัชวิทยาทางแสง (เอื้อเฟื้อ: Paul Scherrer Institute/Markus Fischer)

ขอบคุณการวัดที่เลเซอร์อิเล็กตรอนอิสระเอ็กซ์เรย์ของสวิส (สวิสเฟล) และแหล่งกำเนิดแสงสวิส (SLS) นักวิจัยจากสถาบัน Paul Scherrer (PSI) ประสบความสำเร็จในการผลิตวิดีโอแรกที่แสดงให้เห็นว่ายาโฟโตฟาร์มาโลจีจับกับและปล่อยออกจากโปรตีนเป้าหมายได้อย่างไร ภาพยนตร์เหล่านี้สามารถช่วยพัฒนาความเข้าใจของเราเกี่ยวกับการจับตัวของลิแกนด์กับโปรตีน ซึ่งเป็นความรู้ที่จะมีความสำคัญต่อการออกแบบการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น

โฟโตฟาร์มาโคโลจีเป็นสาขาการแพทย์ใหม่ที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาที่ไวต่อแสงในการรักษาโรคต่างๆ เช่น มะเร็ง โมเลกุลของยาประกอบด้วย "โฟโตสวิตช์" ระดับโมเลกุลที่กระตุ้นด้วยคลื่นแสงเมื่อพวกมันไปถึงบริเวณเป้าหมายในร่างกาย เช่น เนื้องอก เป็นต้น จากนั้นยาจะถูกปิดใช้งานโดยใช้แสงพัลส์อื่น เทคนิคนี้สามารถช่วยจำกัดผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นจากยาทั่วไป และยังช่วยลดการพัฒนาของเชื้อดื้อยาได้อีกด้วย

ในงานใหม่นี้ นักวิจัยนำโดย แม็กซิมิเลียน วารานิค และ ยอร์ก สแตนด์ฟุส ศึกษา combretastatin A-4 (CA4) ซึ่งเป็นโมเลกุลที่แสดงให้เห็นถึงการรักษาต้านมะเร็ง CA4 จับกับโปรตีนทูบูลิน ซึ่งเป็นโปรตีนสำคัญในร่างกายที่มีความสำคัญต่อการแบ่งเซลล์ และชะลอการเติบโตของเนื้องอก

ทีมวิจัยใช้โมเลกุล CA4 ที่ไวต่อแสงโดยการเพิ่มสะพานอะโซเบนซีนซึ่งประกอบด้วยอะตอมไนโตรเจนสองอะตอม “ในรูปแบบที่โค้งงอ โมเลกุลนี้จะยึดเกาะกับส่วนจับลิแกนด์ในทูบูลินได้อย่างสมบูรณ์แบบ แต่มันจะยาวขึ้นเมื่อแสงส่องเข้ามาผลักมันให้ออกห่างจากเป้าหมาย” สแตนด์ฟุสอธิบาย

Tubulin ปรับให้เข้ากับรูปร่างที่เปลี่ยนแปลงของโมเลกุล CA4

เพื่อให้เข้าใจกระบวนการนี้ได้ดีขึ้น ซึ่งเกิดขึ้นในระดับมิลลิวินาทีและในระดับอะตอม Wranik และ Standfuss ใช้เทคนิคที่เรียกว่า time-resolved serial crystallography ที่ SLS synchrotron และ SwissFEL

นักวิจัยสังเกตวิธีที่ CA4 ถูกปล่อยออกมาจากทูบูลินและการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เกิดขึ้นในโปรตีน พวกเขาได้รับสแน็ปช็อตเก้าภาพตั้งแต่ 1 ns ถึง 100 ms หลังจากปิดใช้งาน CA4 จากนั้นพวกเขารวมภาพรวมเหล่านี้เพื่อสร้างวิดีโอที่เปิดเผยว่าไอโซเมอไรเซชันแบบ cis-to-trans ของพันธะ azobenzene เปลี่ยนความสัมพันธ์ระหว่าง CA4 กับทูบูลินเพื่อให้มันหลุดออกจากโปรตีน ในทางกลับกัน ทูบูลินจะปรับตัวเองให้เข้ากับการเปลี่ยนแปลงในความสัมพันธ์ของ CA4 โดย "ยุบ" ช่องจับของมันก่อนที่จะปล่อยลิแกนด์ ก่อนที่จะก่อตัวใหม่อีกครั้ง

“การจับและหลุดของลิแกนด์เป็นกระบวนการพื้นฐานที่สำคัญสำหรับโปรตีนส่วนใหญ่ในร่างกายของเรา” สแตนด์ฟุสกล่าว “เราสามารถสังเกตกระบวนการในเป้าหมายของยามะเร็งได้โดยตรง นอกจากข้อมูลเชิงลึกพื้นฐานแล้ว เราหวังว่าการแก้ไขปฏิสัมพันธ์แบบไดนามิกระหว่างโปรตีนและลิแกนด์ของพวกมันให้ดีขึ้นจะช่วยให้เรามีมิติชั่วคราวใหม่เพื่อปรับปรุงการออกแบบยาตามโครงสร้าง”

ในการศึกษาปัจจุบัน, รายละเอียดใน การสื่อสารธรรมชาตินักวิจัยของ PSI มุ่งเน้นไปที่ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นในช่วงเวลานาโนวินาทีถึงมิลลิวินาที อย่างไรก็ตาม พวกเขายังได้รวบรวมข้อมูลที่ครอบคลุมส่วนโฟโตเคมีของปฏิกิริยาตั้งแต่เฟมโตวินาทีไปจนถึงพิโควินาที ขณะนี้พวกเขากำลังดำเนินการวิเคราะห์ผลลัพธ์เหล่านี้ให้เสร็จสิ้น และหวังว่าจะเผยแพร่รายงานฉบับใหม่เกี่ยวกับงานนี้ในเร็วๆ นี้

“ท้ายที่สุด เราต้องการสร้างภาพยนตร์ระดับโมเลกุลที่ครอบคลุมปฏิกิริยาที่สมบูรณ์ของวิธีการที่ยาโฟโตเภสัชวิทยาเปลี่ยนรูปร่างของมันในเวลามากกว่า 15 คำสั่ง” Standfuss กล่าว โลกฟิสิกส์. "ระยะเวลาดังกล่าวจะช่วยให้เราได้รับข้อมูลโครงสร้างไดนามิกที่ยาวที่สุดสำหรับปฏิกิริยาระหว่างยาและโปรตีนใด ๆ จนถึงปัจจุบัน"

ประทับเวลา:

เพิ่มเติมจาก โลกฟิสิกส์