เซลล์ที่ได้รับการออกแบบเหล่านี้คือสุดยอดทหารที่ตามล่ามะเร็ง

การบำบัดรักษามะเร็งแบบใหม่นั้นเปรียบได้กับสวรรค์

ด้านหนึ่งคือ CRISPR เทคโนโลยีการตัดต่อยีนที่นำพันธุวิศวกรรมมาอย่างโชกโชน อีกวิธีหนึ่งคือการบำบัดที่เรียกว่า CAR-T ซึ่งเปลี่ยนเซลล์ภูมิคุ้มกันปกติให้กลายเป็นทหารชั้นยอดที่ตามล่ามะเร็งที่เฉพาะเจาะจง

นักวิทยาศาสตร์พยายามมานานแล้วที่จะรวมความก้าวหน้าครั้งใหญ่ทั้งสองนี้เข้าไว้ด้วยกันใน “เขตอันตราย” สำหรับมะเร็ง—เครื่องบินขับไล่เซลลูล่าร์ที่ตามล่าเซลล์มะเร็งอย่างแม่นยำและหายใจเอาไอและลมหายใจของพวกมันออกไป (ปืนยอดนิยม, ใครก็ได้?)

แนวคิดนี้ค่อนข้างง่าย: CAR-T ใช้พันธุวิศวกรรมเพื่อมอบเซลล์ภูมิคุ้มกันด้วยพลังการติดตามขั้นสูงที่มุ่งเป้าไปที่มะเร็งบางชนิด CRISPR เป็นเครื่องมือที่แทรกยีนติดตามเหล่านั้นเข้าไปในเซลล์ภูมิคุ้มกัน

แต่ในทางปฏิบัติ ทั้งคู่คือ "การบำบัดที่ซับซ้อนที่สุดเท่าที่เคยมีมา"

การตัดต่อพันธุกรรมได้รับการปรับแต่งให้โจมตีมะเร็งของคนๆ หนึ่ง และเนื้องอกแต่ละก้อนจะถูกแต่งแต้มด้วยชุดโปรตีนเฉพาะ ขณะนี้ ในการศึกษาใน Nature ทีมงานจาก University of California, Los Angeles ได้ทดสอบการรักษาใน 16 คนที่เป็นมะเร็งชนิดต่างๆ เช่น มะเร็งเต้านมหรือมะเร็งลำไส้ใหญ่ ด้วยความช่วยเหลือจากอัลกอริธึมที่กำหนดขึ้นเอง นักวิทยาศาสตร์ได้ออกแบบกลุ่มเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อกำหนดเป้าหมายและทำลายมะเร็งชนิดเฉพาะของแต่ละคน เซลล์เหล่านี้สามารถจับเป้าหมายโปรตีนเฉพาะบุคคลได้ ในขณะที่ช่วยรักษาเนื้อเยื่อที่แข็งแรง

ภายในไม่กี่สัปดาห์ ทีมงานพบว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันที่แก้ไขได้เคลื่อนตัวเข้าไปในเนื้อเยื่อมะเร็งมากเสียจนเซลล์ที่ออกแบบสร้างขึ้นคิดเป็นร้อยละ 20 ของตัวอย่างมะเร็ง ไม่ใช่กระสุนเงิน การทดลองครั้งแรกนี้เป็นเพียงการประเมินความปลอดภัย แต่ก็แสดงให้เห็นว่าการทำงานร่วมกันของ CRISPR และ CAR-T นั้นเป็นไปได้ในผู้ป่วยมะเร็ง การศึกษานี้เป็นขั้นตอนแรกในการยกเครื่องการรักษามะเร็งในปัจจุบัน ทำให้มีความเป็นส่วนตัวและมีประสิทธิภาพมากขึ้น และทำให้เกิดผลข้างเคียงน้อยลง

ดร. Antoni Ribas ผู้เขียนการศึกษาจากมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ลอสแอนเจลิส กล่าวว่า "อาจเป็นการบำบัดที่ซับซ้อนที่สุดเท่าที่เคยมีมาในคลินิก" “เรากำลังพยายามสร้างกองทัพจากทีเซลล์ของผู้ป่วยเอง”

ภาวะที่กลืนไม่เข้าคายไม่ออกของมะเร็ง

เซลล์มะเร็งนั้นฉลาดมาก

เช่นเดียวกับเซลล์อื่นๆ เซลล์มะเร็งจะมีโปรตีนห่อหุ้มอยู่นอกเยื่อหุ้มเซลล์ โปรตีนบางชนิดพรางตัวเป็นเซลล์ที่แข็งแรง คนอื่นให้พวกเขาไป เป้าหมายหลักในการกำจัดเซลล์มะเร็งคือการอาศัย "บีคอน" โปรตีนมะเร็งที่เป็นเอกลักษณ์เหล่านี้ ซึ่งไม่มีอยู่ในเซลล์ปกติ สิ่งนี้ทำให้สามารถกำจัดมะเร็งได้ในขณะที่ปล่อยเซลล์ปกติไว้ตามลำพัง

ตั้งแต่เคมีบำบัดไปจนถึงการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน เราพยายามอย่างมากในการกำหนดเป้าหมายไปที่เนื้องอก ไม่ต้องสงสัยเลยว่าการรักษาช่วยชีวิตได้ แต่การบำบัดยังส่งผลอย่างมากต่อร่างกาย เนื่องจากไม่สามารถแยกแยะมะเร็งออกจากเซลล์ที่เติบโตเร็วอื่นๆ เช่น สเต็มเซลล์

ดร.สเตฟานี แมนเดิล หัวหน้าเจ้าหน้าที่วิทยาศาสตร์ของ PACT Pharma ในเซาท์ซานฟรานซิสโก แคลิฟอร์เนีย กล่าวว่า "ในผู้ป่วยที่เราพบในคลินิกที่เป็นมะเร็ง เมื่อถึงจุดหนึ่ง ระบบภูมิคุ้มกันจะสูญเสียการต่อสู้และเนื้องอกก็โตขึ้น"

ดังนั้นสิ่งที่เราจะทำ? ป้อนเซลล์ T

“ระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์มีความเหมาะสมเป็นอย่างยิ่ง” ในการกำจัดมะเร็งในขณะที่ยังรักษาเซลล์อื่นๆ ไว้ ทีมวิจัยกล่าว ทีเซลล์ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกัน เป็นตัวฆ่าที่ดีโดยเฉพาะที่สามารถตามล่ามะเร็งได้โดยใช้โปรตีน "สปายกลาส" ที่เรียกว่าตัวรับทีเซลล์ หรือ TCR ให้คิดว่า TCR เป็นกล้องสอดแนมทางชีวภาพขั้นสูงสุด: สามารถตรวจจับการกลายพันธุ์ของ DNA เพียงตัวเดียวที่บ่งชี้ถึงการกลายพันธุ์ของเซลล์มะเร็ง

ปัญหาคือเซลล์ภูมิคุ้มกันเหล่านี้ถูกครอบงำได้ง่าย ด้วยการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันกว่า 24,000 ครั้งในมะเร็ง ทำให้ทีเซลล์ไม่สามารถตามทันพวกมันได้ทั้งหมด CAR-T เป็นวิธีเพิ่มความสามารถในการจดจำการกลายพันธุ์ที่เฉพาะเจาะจง โปรตีนเหล่านี้ถูกขนานนามว่า "นีโอแอนติเจน" ทำเครื่องหมายเซลล์มะเร็งเพราะไม่มีอยู่ในเซลล์ปกติ การแปล? Neoantigens เป็นเป้าหมายที่สมบูรณ์แบบสำหรับ CAR-T

การล่าสัตว์เริ่มต้น

ทีมเริ่มต้นด้วยสองตัวอย่างจากผู้ป่วยแต่ละราย: หนึ่งตัวอย่างจากเนื้องอก และอีกตัวอย่างหนึ่งจากเลือด ฟังดูแปลก แต่เซลล์เม็ดเลือดให้ "ข้อมูลทางพันธุกรรมที่ว่างเปล่า" เป็นพื้นหลังซึ่งนักวิจัยสามารถตามล่าหายีนที่กลายพันธุ์ในตัวอย่างมะเร็งได้ ผลที่ตามมาคือการกลายพันธุ์ที่น่าประหลาดใจ โดยมีมากถึง 500 ในผู้ป่วยบางราย

"การกลายพันธุ์นั้นแตกต่างกันไปในมะเร็งทุกชนิด" Ribas กล่าว

ด้วยข้อมูลที่มีอยู่ ทีมใช้อัลกอริทึมเพื่อออกแบบเป้าหมายการบำบัดด้วย CAR-T ที่เป็นไปได้หลายรายการ ได้แก่ นีโอแอนติเจนหรือนีโอทีซีอาร์ แต่ละตัวถูกเลือกมาเป็นพิเศษเพื่อกระตุ้นการโจมตีทีเซลล์ ในที่สุดก็สร้างทีม CAR-T ที่มีเป้าหมายโปรตีนจากเซลล์มะเร็งใหม่กว่า 175 เป้าหมาย

เป็นธุรกิจที่มีความเสี่ยงแม้ว่า CAR-T เขียนซ้ำระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย ซึ่งอาจนำไปสู่ผลข้างเคียงที่รุนแรงได้ ทีมงานทราบดี: พวกเขาทำการทดสอบผู้สมัคร neoTCR ในทีเซลล์ของผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีภายในจานเพาะเชื้อ เพื่อจัดการกับเป้าหมายมะเร็งสามเป้าหมายต่อผู้ป่วยในท้ายที่สุด กล่าวอีกนัยหนึ่ง ผู้ป่วยแต่ละรายมีทีเซลล์ที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมเพื่อกำหนดเป้าหมายไปยังตำแหน่งมะเร็งสามแห่ง

ป้อน CRISPR ทีมเก็บเลือดจากผู้ป่วยแต่ละรายและแยกเซลล์ T ออกจากกัน จากนั้นพวกเขาทำการรักษาเซลล์ด้วย CRISPR เพื่อกำจัดยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน XNUMX ยีน และใส่ยีนที่เข้ารหัส neoTCR มันเป็นเหยื่อและสวิตช์ทางชีวภาพ: ในทางทฤษฎีแล้ว CAR-Ts ที่ขับเคลื่อนขึ้นใหม่คือนักล่ามะเร็งโดยเฉพาะซึ่งจะไม่ทำร้ายเซลล์ปกติ

โดยรวมแล้วเป็นกระบวนการที่ค่อนข้างรวดเร็ว: ทีมงานได้เพิ่มจำนวนเซลล์ซูเปอร์ทหารที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมภายในเวลาเพียง 11 วัน หลังจากที่ผู้ป่วยใช้ยาเพื่อจำกัดจำนวนเซลล์ภูมิคุ้มกันปกติ ทีมวิจัยได้ใส่เซลล์ต่อสู้มะเร็งที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมเข้าไปในร่างกายของพวกเขา จากการเจาะเลือดหลายครั้ง ทีมงานพบเซลล์ที่แก้ไขแล้วจำนวนมากที่ไหลเวียนอยู่ในเลือดของพวกมันและอยู่รอบๆ เนื้องอกแต่ละตัวของพวกมัน

เส้นทางที่มั่นคง

การทดลองนี้มีวัตถุประสงค์หลักเพื่อประเมินความปลอดภัย แต่ดูเหมือนผู้ป่วยจะได้รับประโยชน์ หนึ่งเดือนหลังจากการฉีดยา มะเร็งของผู้ป่วย XNUMX รายมีอาการคงที่ นั่นคือ เนื้องอกของพวกเขาไม่โตขึ้น และมีเพียง XNUMX รายเท่านั้นที่ได้รับผลข้างเคียงทางภูมิคุ้มกันจากการรักษา

“การศึกษานี้… มีความสำคัญ เนื่องจากเป็นการทดลองในมนุษย์ครั้งแรกในมะเร็งชนิดแข็ง ซึ่งแสดงให้เห็นการใช้ทีเซลล์ที่ออกแบบโดย CRISPR เฉพาะผู้ป่วยซึ่งสามารถระบุแอนติเจนหรือ 'ธง' บนเซลล์เนื้องอกของผู้ป่วย กระตุ้นให้ฆ่า พวกเขา” ดร. Astero Klampatsa จากสถาบันวิจัยมะเร็งในลอนดอนซึ่งไม่ได้มีส่วนร่วมในการศึกษากล่าว

แม้ว่า CAR-T จะประสบความสำเร็จอย่างมากในการรักษาเนื้องอกในเม็ดเลือด แต่เทคโนโลยีนี้ก็ประสบปัญหาเมื่อพูดถึงเนื้องอกที่เป็นก้อนในมะเร็งส่วนใหญ่ เช่น เต้านม ปอด หรือกระเพาะอาหาร

การศึกษาไม่ได้นำเสนอวิธีรักษาที่ดีที่สุด ผู้ป่วยรายหนึ่งมีปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกันโดยมีไข้และสูญเสียเซลล์เม็ดเลือดขาว อีกคนหนึ่งมีอาการอักเสบชั่วคราวในสมองซึ่งนำไปสู่ปัญหาในการเดินและการเขียน แต่พวกเขาก็ฟื้นตัวอย่างรวดเร็วเมื่อได้รับการรักษา และแม้ว่าทีเซลล์ที่ได้รับการออกแบบทางวิศวกรรมในระดับสูงจะมีความสัมพันธ์กับมะเร็งที่มีขนาดลดลงบางส่วน แต่ไม่ใช่ทั้งหมด แต่วิธีการรักษาที่สามารถช่วยฟื้นฟูในระยะยาวนั้นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด

ถึงกระนั้นในตอนนี้ทีมยังมีความหวัง

เมื่อมองไปข้างหน้า CRISPRed CAR-Ts รุ่นต่อไป ทีมงานกำลังมองเห็นเซลล์ที่กระตุ้นกระบวนการเมแทบอลิซึมให้มีชีวิตเมื่อเนื้องอกเติบโตในบริเวณใกล้เคียง เพื่อเตือนร่างกายให้ระวังมะเร็งที่อาจเกิดขึ้น อีกแนวคิดหนึ่งคือการปกป้องเซลล์ที่ได้รับการปรับปรุงพันธุกรรมจากสงครามมะเร็ง เซลล์เนื้องอกสามารถส่งสัญญาณไปกดเซลล์ภูมิคุ้มกันได้ เกราะป้องกันทางพันธุกรรมสามารถทำให้เราได้เปรียบ ช่วยให้เซลล์ที่ออกแบบไว้มีอายุยืนยาวขึ้นเมื่อพวกมันตระเวนไปทั่วร่างกายเพื่อหาสัญญาณของมะเร็ง

นี่คือแนวคิดที่ทีมงานกำลังดำเนินการ แต่สำหรับตอนนี้ “เป็นเรื่องน่าสนใจที่จะดูว่าการบำบัดนี้จะถูกนำมาใช้ในการทดลองที่ใหญ่กว่านี้หรือไม่ โดยสามารถทดสอบประสิทธิภาพ แต่ยังรวมถึงโปรโตคอลการทดลองด้วย” Klampatsa กล่าว

เครดิตภาพ: ไมโครกราฟอิเล็กตรอนแบบส่องกราดที่มีสีของทีเซลล์ สนช