Tek-Yapılan CRISPR Gen Terapisi Kalp Krizlerini Önlemeyi Hedefleyecek PlatoBlockchain Veri Zekası. Dikey Arama. Ai.

Tek Kullanımlık Bir CRISPR Gen Terapisi Kalp Krizlerini Önlemeyi Amaçlayacak

Zaman Damgası: 16 Mayıs 2022 10:00
Kalp krizlerine karşı CRISPR gen terapisi

Birkaç ay içinde, cesur bir klinik deney en savunmasız kişilerde kalp krizi riskini temel olarak azaltabilir. Her şey yolunda giderse, sadece bir atış yapacak.

Sıradan bir atış değil. Yargılama, liderliğindeki Verve TerapötiklerMassachusetts merkezli bir biyoteknoloji şirketi olan , genetik temel düzenleyicileri doğrudan insan vücudunun içinde test eden ilk kişilerden biri olacak. Gen düzenleme aracı CRISPR-Cas9'un bir çeşidi olan temel editörler, ilk tanıtıldı Hassas DNA zincirlerini kırmadan tek genetik harfleri değiştirmedeki etkinlikleri nedeniyle. Klasik versiyonundan daha güvenli olduğu için CRISPR, yeni araç, genetik hastalıkların tedavisinde kullanılabileceği umudunu ateşledi.

Verve'nin CEO'su Dr. Sekar Kathiresan not aldı. Harvard Üniversitesi'nde bir kardiyolog olan Kathiresan, temel düzenlemenin zamanımızın ana katillerinden birini çözmeye yardımcı olup olmayacağını merak etti: kalp krizleri. Mükemmel bir test vakası gibi görünüyordu. Kalp krizlerinin başlıca nedenlerinden birini biliyoruz - yüksek kolesterol seviyeleri, özellikle LDL-C (Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol) adı verilen bir versiyon. Seviyesini kontrol eden birkaç büyük gen de biliyoruz. Ve en önemlisi, teoride LDL-C'yi önemli ölçüde azaltabilen ve karşılığında kalp krizi riskini azaltabilen DNA harf takasını biliyoruz.

Tek bir sorun var: Temel editörlerin yaşayan bir insan vücudunda nasıl davranacağını bilmiyoruz.

Kolesterol Dansı

LDL-C, saçılmış protein karıştırılmış yağlı bir sakız gibidir. Normalde kanda döner ve sonunda kabarcık benzeri "gemiler" içinde hücrelerin içine çekilir ve asitle dolu bir bölmede yenilir (evet , hücre biyolojisi son derece tuhaftır). Voilá - kan dolaşımında daha az yağlı madde var.

Bunun olması için LDL-C'nin hücreye kenetlenmesi gerekir. Yerleştirme noktası, alıcı için “R” ile uygun şekilde LDLR olarak adlandırılır. Verimli bir nakliye sahası gibi, hücre LDL-C seviyesine bağlı olarak kaç tane rıhtım bulunduğunu kontrol eder. Yeterli kolesterol yoksa, hücre rıhtımları yok etmek için bir "işleyici" PCSK9'u yönlendirir.

Ancak PCSK9 zaman zaman aşırı hevesli olabilir. Yeterli sayıda rıhtım olmadan, LDL-C'nin tutunacak hiçbir şeyi yoktur ve kan dolaşımında birikir. Sonunda kan damarı duvarlarına yapışır ve kötü bir kabuk oluşturarak kanın tedarik altyapısını daraltır ve kalp krizi veya felç riskini artırır. Ailesel hiperkolesterolemide (HeFH) tüm süreç, PCSK9'daki DNA harfi değişikliklerinin hızlandığı, ardından kolesterolü hızla yükselttiği ve genellikle yaşamı tehdit eden bir düzeye çıktığı yüksek vitese atılır.

PCSK9, on yıllardır bilim adamlarının ilgi odağı olmuştur. Statinler popüler bir seçimdir, ancak altta yatan genetik sorunla uğraşmadan yalnızca semptomu (yüksek kolesterolü) hedeflerler. Etkilerini engelleyen antikorlar gibi çeşitli ilaçlar 2015 yılında FDA tarafından onaylanmıştır. Gen ekspresyonunu durdurmak için başka bir seçenek de 2021'de piyasaya çıkan küçük enterferans yapan RNA'dır. Yine de her iki tedavi de sık enjeksiyonlar-bazıları doktorun ofisinde-onları ömür boyu bir mücadele haline getiriyor. Ayrıca, kalp krizi riski olan daha büyük insan popülasyonu için tasarlanmamıştır.

Ömür boyu bir yatırım yerine, kalp hastalığı için tek atışa gidip yaptırmanın bir yolu var mı?

Bir Primat Başarısı

2021 yılında Katheresan radikal bir hamle yaptı: geçici tedavileri unutun—hadi kaynağı hedefleyelim.

CRISPR temel editörlerinden yararlanan ekibi, farelerde önceki çalışma ve ABE8.8 olarak adlandırılan bir temel düzenleyicinin tek bir enjeksiyonunun, sağlıklı makak maymunlarında hem PCSK9 hem de LDL kolesterol seviyelerini azaltabildiğini gösterdi.

Terapi bir sanat eseridir. Kolayca ve ucuza sentezlenmiş iki bileşen içerir: baz düzenleyiciyi vücut içinde yapan bir mRNA ve baz düzenleyiciyi doğru DNA noktasına yönlendirmek için bir kılavuz RNA (gRNA). Bileşenler daha sonra bir lipit nanoparçacığının (esas olarak bir yağ kabarcığı) içine yerleştirildi ve maymunların kan dolaşımına enjekte edildi.

Genellikle otostop yapmak için bir virüs gerektiren klasik CRISPR tedavilerinin aksine, lipid nanoparçacıkları genomla bütünleşme riskini taşımadıkları için çok daha güvenlidir. Ayrıca karaciğer tarafından kolayca alınırlar. Kolesterol metabolizmasının ana kaynağı olarak karaciğer, gen düzenleyiciyi ve dağıtım mekanizmasını test etmek için mükemmel bir adaydır.

Sadece bir infüzyonla, tedavinin PCSK63 genini düzenlemede yüzde 9 sıklığı vardı. İki hafta sonra maymunların kolesterol seviyeleri yarıdan fazla düştü. Bu sadece bir uyarı değil, aynı zamanda bir engelleme: sekiz ay sonra, maymunlar eski PCSK10 seviyelerinin sadece yüzde 9'una sahipti ve sürekli olarak düşük kolesterole sahipti. Biyopsiler ve kan testleri de maymunların çok az yan etki yaşadığını gösterdi.

Gen editörü de şaşırtıcı derecede spesifikti. Bir ekranda, hedef dışı düzenleme için yalnızca bir DNA sitesi açıldı. Bununla birlikte, site maymuna özgü olabilir ve insan karaciğer hücreleriyle yapılan testlerde hiçbir zaman bir problem olarak işaretlenmemiştir.

“CRISPR temel düzenlemenin muazzam terapötik potansiyelinin” heyecan verici bir örneğidir. şuraya O sırada çalışmaya dahil olmayan Hollanda'daki Hubrecht Enstitüsü'nden Dr. Eva van Rooij. "Elbette, hedef dışı mutasyonlar, immünojenisite ve organ hedefleme ile ilgili endişeler ele alınmalıdır. Öyle olsa bile, CRISPR tabanlı sistemlerdeki hızlı ilerlemeyle, kesin genom düzenlemenin avantajlarının klinik çeviriye geçişteki dezavantajlardan daha ağır basması an meselesi gibi görünüyor.”

Paradigma Değişimi

Kalp krizlerini önlemek için insan vücudundaki genleri doğrudan düzenlemek aşırı görünebilir. Ancak ekibin tek seferlik bir strateji izlemek için bir nedeni var.

Ana karaciğer hücresi türü nispeten uzun bir ömre sahiptir. Bu, "karaciğerde PCSK9 işlevini kalıcı olarak inhibe etmek için bir kerelik gen düzenleme bileşenlerinin uygulanması, bu nedenle onlarca yıl etkili olabilir, yaşam kalitesini iyileştirebilir ve sağlık bakım maliyetlerini azaltabilir" anlamına gelir. şuraya kırmızıdan.

Verve, kalp hastalığı için bir paradigma değişikliğine bakan tek şirket değil. Bir başka çalışmada aynı zamanda, Zürih Üniversitesi'nden Dr. Gerald Schwank liderliğinde, benzer bir CRISPR temel düzenleme yaklaşımını benimsedi ve bir ay sonra PCSK26 seviyelerinde yüzde 9'lık bir azalma buldu, bu da ikinci bir dozdan sonra etkinlikte arttı. bir çalışma daha PCSK9'u hedeflemek, bir geni bloke eden bir DNA harfleri dizisi olan antisens oligonükleotidleri (ASO) ile farklı bir yol izledi. Burada tedavi, PCSK9'u kapatma oranları ile enjekte edilmek yerine ağızdan alındı.

Verve için, 2022'nin ortalarında Yeni Zelanda'da gerçekleşecek olan klinik deneyde çok şey var. Başarılı olursa, temel düzenleyicileri doğrudan vücudun içinde kullanmanın ilk adımı olacak ve kalp krizlerini yönetmek için potansiyel olarak kalıcı bir çözüm olacak. Başlangıç ​​olarak, denemeye yalnızca aşırı derecede yüksek kolesterol seviyelerine neden olan genetik bozukluk olan HeFH'li kişiler alınacak. İlk aşama esas olarak güvenliğe odaklanır, ancak iyileştirmeler (varsa) analizden sonra da ortaya çıkabilir. Verve ilk sonuçları 2023 civarında bekliyor. Bu arada şirket ayrıca İngiltere ve ABD'den klinik deney için yeşil ışık istiyor.

Şirketin önünde bir mücadele var. Fareler ve maymunlar üzerinde yapılan klinik öncesi denemelerde güvenli kabul edilmesine rağmen, insan bağışıklık sistemi yine de taşıyıcı araca saldırabilir. Tedavi, genomu doğrudan düzenlediği için hastalardan isteksizlikle karşı karşıya kalabilir. Uzun süreli tedavi ve yan etkiler bilinmemektedir. Ve son olarak, tedavinin maliyeti—50,000 ila 200,000 ABD Doları arasında tahmin ediliyor-bazıları için ulaşılmaz kılar. Örneğin, statinler şu kadar düşük olabilir: $ 29 ayancak uzun süreli tedavi gerektirir.

Verve şimdiden geleceğe bakıyor. "Önce yaşamı tehdit eden aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı (ASCVD) olan yetişkinlere odaklanacağız ve daha sonra hastalığı olan daha geniş hasta popülasyonlarına yayacağız" şuraya.

Bu arada, yasal ve geri ödeme araçlarının harekete geçmesi gerekiyor. Dr. Amsterdam Üniversitesi'nden Coen Paulusma ve Piter Bosma, daha önce yorum yapıldı Maymun çalışmaları üzerine, “Hayatı değiştiren bu tedavileri yakın gelecekte hastalara sunmak, düzenleyiciler, sağlık sigortası şirketleri ve hükümetlerin görevidir. Bu heyecan verici teknik gelişmelerin hızı göz önüne alındığında, hepsinin yetişmesi zor olacak."

Resim Kredi: Joligon / Shutterstock.com

Zaman Damgası:

Den fazla Tekillik Merkezi