FLASH proton tedavisi: optimal uygulama tekniğini ortaya çıkarmak

FLASH radyoterapisi (çok yüksek doz hızlarında terapötik radyasyon verilmesi), anti-tümör aktivitesini korurken normal doku toksisitesini büyük ölçüde azaltma potansiyeli sunar. Bugüne kadar yapılan çalışmaların neredeyse tamamı klinik öncesi olmasına rağmen, ilk hasta tedavisi FLASH ile 2019 yılında Lozan Üniversite Hastanesi'nde gerçekleştirildi ve insanlarda ilk klinik deney geçen yıl tahakkuğunu tamamladık.

Klinik öncesi FLASH çalışmalarının çoğunda ve hasta tedavisinde elektronlar kullanıldı. Ancak proton terapi sistemleri aynı zamanda FLASH doz hızları da sağlayabilir ve elektronlardan daha uygun doz dağılımı ve daha derin tümörleri tedavi etme yeteneği sunarak klinik kullanım için özellikle ümit verici olabilir. Proton ışınları, farklı uzaysal-zamansal doz hızı yapıları yaratan çeşitli teknikler kullanılarak iletilebilir. Peki FLASH proton ışınlarını iletmek için en uygun yöntem hangisidir?

Yöneten bir ekip Eric Diffenderfer Pensilvanya Üniversitesi'nden bir araştırmacı bunu öğrenmek için hesaplamalı modellemeyi kullanıyor. Diffenderfer (ilk yazar adına sunum yapan) ray yang BC Cancer'dan) grubun, proton doz hızı yapısının hangi yönlerinin FLASH etkisini maksimuma çıkardığını niceliksel olarak belirlemeye yönelik çalışmasını anlattı.

Araştırmacılar dört proton FLASH dağıtım modunu simüle etti: en yüksek anlık odak doz hızını sağlayan kalem ışın taraması (PBS); bir sırt filtresi kullanarak çift saçılım; dönen bir modülatör tekerleği kullanılarak aralık modülasyonlu çift saçılım; ve kalem ışınının tüm derinlikleri aynı anda ışınlamak için bir sırt filtresi aracılığıyla iletildiği hibrit bir PBS-RF yaklaşımı.

Daha sonra bu farklı FLASH iletim modlarının normal doku korunması üzerindeki etkisini karşılaştırdılar. Özellikle doku korumanın üç temsili ölçüsünü incelediler: oksijen tükenmesi etkisi; organik radikal türlerin oluşumunun kinetiği; ve dolaşımdaki bağışıklık hücrelerinin hayatta kalması.

Bu ölçümleri modellemek için her teknik, 11x5x5 cm'lik bir hedefe 5 enerji katmanı içeren, mekansal olarak eşdeğer yayılmış bir Bragg tepe planı sunmak için kullanıldı. FLASH için siklotron çıkışı, Bragg zirvesinde yaklaşık 500 Gy/ms'lik bir doz hızı veren 2 nA'lık bir ışın akımı olarak tanımlandı.

Model, Penn'deki IBA proton terapi sisteminden gelen makine verilerini kullanarak mekansal doz dağılımlarını hesaplıyor. Ekip daha sonra yukarıda belirtilen radyofiziksel, radyokimyasal ve radyobiyolojik parametreleri voksel bazında ölçmek için model çıktılarını kullandı. Diffenderfer, modelin esnekliğinin, parametrelerin yeni deneysel kanıtlarla karşılaştırılacak şekilde iyileştirilmesine olanak sağladığını belirtti.

Araştırmacılar ilk olarak oksijen etkisi yoluyla radyo-duyarlılık modülasyonunu incelediler: ultra yüksek doz oranlarındaki oksijen tükenmesinin normal dokulardaki hipoksiyi taklit ederek onları radyasyona daha dirençli hale getirdiği hipotezi. Diffenderfer, aşırı yüksek doz hızlarında, geçici oksijen tükenmesinin uzay ve zaman içinde nasıl farklı şekilde meydana geldiğini ve etkili doz birikimini nasıl azalttığını gösterdi.

Ekip, doz hızına bağlı oksijen tükenmesi ve geri kazanımını hesapladı ve dört dağıtım modunun tamamı için enerji birikimine karşı oksijen konsantrasyonunu belirledi. Hibrit PBS-RF tekniği, oksijen konsantrasyonunda en önemli aşağı yönlü değişimi sergiledi.

Oksijen, DNA hasarının öncüsü olduğu bilinen organik radikallerin oluşumunu kolaylaştıran, doz hızına bağlı çeşitli türlerden yalnızca biridir. Daha sonra araştırmacılar, zaman içindeki organik radikallerin konsantrasyonunu belirlemek için radyokimyasal hız denklemlerini kullandılar; eğrinin altındaki kümülatif alan, DNA hasarının yerine geçen bir ölçümdü. Dört dağıtım yönteminin tamamında FLASH, ilgili geleneksel ışınlamayla karşılaştırıldığında hasar seviyesini azalttı.

FLASH'ın doku koruyucu etkisini açıklamak için önerilen başka bir potansiyel mekanizma, ultra yüksek doz hızlarında dolaşımdaki bağışıklık hücrelerinin radyasyona bağlı ölümlerindeki azalmadır. Bunu araştırmak için ekip, bağışıklık hücrelerinin hayatta kalma oranını ölçmek için radyasyonun dolaşımdaki kan havuzuyla nasıl kesiştiğini dikkate alan bir radyobiyolojik model uyguladı.

Dört teknik için doz hızının bir fonksiyonu olarak öldürülen bağışıklık hücrelerinin oranının grafiği, PBS'nin en büyük hücre ölümüne neden olduğunu ortaya çıkardı; bunun nedeni muhtemelen kan havuzunun farklı bölümlerinin radyasyona maruz kalmasına en fazla süreyi sağlamasıdır.

Genel olarak, üç mekanik modelin tümü kendi sıralamaları üzerinde mutabakata vardı; en fazla doku koruyucusu PBS-RF modelinde görüldü. En az etkili dağıtım teknikleri, büyük olasılıkla önemli miktarda oksijen takviyesine izin veren, radikallerin tutulmasının artmasına ve bağışıklık hücresinin hayatta kalmasının azalmasına izin veren doğal uzun dönüş süreleri (özellikle enerji katmanı değişimi için) nedeniyle PBS idi.

Diffenderfer, "Farklı dağıtım teknikleri için uzaysal-zamansal doz hızı yapısındaki farklılıkları ve bunun, ultra yüksek doz hızlarında doku korumasını, yalnızca alan ortalamalı doz hızına bakmaktan daha ince bir şekilde nasıl etkilediğini belirledik" dedi. Ekibin bulguları, FLASH etkisini en üst düzeye çıkarmak için proton tedavi planlarının uzaysal-zamansal yapısını daha iyi anlamanın ve uyarlamanın yolunu açabilir.