Kanserle savaşmak için vücudun kendi bağışıklık sistemini kullanan immünoterapi, kanser tedavisinde devrim yaratma potansiyeline sahiptir. Ancak lösemi ve lenfoma gibi kan kanserleri, kanser immünoterapisine iyi yanıt verirken, katı tümörler sınırlı bir yanıt gösterir.
Bu eşitsizliğin olası bir nedeni, farklı kanserlerde yüzey proteinlerinin değişken ifadesidir. Örneğin, bağışıklık sistemini aktive eden ve kanser hücrelerinin bağışıklık hücreleri tarafından fagositozuna (yutulmasına) neden olan zara bağlı protein SLAMF7, kan kanseri hücreleri tarafından eksprese edilir, ancak katı tümörler tarafından ifade edilmez.
Katı tümör hücrelerini immünoterapiye daha duyarlı hale getirmek amacıyla, araştırmacılar Teksas Üniversitesi MD Anderson Kanser Merkezi SLAMF7 ifadelerini tetikleyen bir nanoteknoloji platformu geliştirdiler. Tarif edilmek Doğa Nanoteknolojisi, platform, tümör hedefleme ligandları ve SLAMF7 ile konjuge edilmiş bir polimerik çekirdek içeren bispesifik tümör dönüştürücü nanoparçacıklara (BiTN'ler) dayanmaktadır.
"Bu yeni platformla artık katı bir tümörü, en azından immünolojik olarak, genellikle immünoterapi tedavilerine çok daha yüksek bir yanıt oranına sahip olan hematolojik bir tümöre benzetecek bir stratejimiz var" diyor. Wen Jiang, çalışmayı birlikte yöneten betty kim. "Bu yaklaşımı klinikte tercüme edip doğrulayabilirsek, geleneksel olarak iyi yanıt vermeyen kanserlerle immünoterapi ilaçlarından maksimum aktivite seviyesine yaklaşmamızı sağlayabilir."
In vitro ve in vivo değerlendirme
Araştırmacılar önce platformu inceledi in vitro, HER2-pozitif meme kanseri hücreleri kullanılarak. Nanopartikülleri tümör hücrelerine bağlanmak için anti-HER2 antikorları ve bir bağışıklık tepkisini aktive etmek için SLAMF7 ile konjuge ederek bu uygulama için hücreye özgü BiTN'ler yarattılar. Ortaya çıkan nanokonjugat – BiTNHER – seçici olarak HER2-pozitif meme kanseri hücrelerini hedefledi ve onları SLAMF7 ile etiketledi.
Ekip, BiTN'inHER-işaretli kanser hücreleri, konjuge olmayan nanoparçacıklara kıyasla daha yüksek bir fagositoz seviyesine neden oldu. BiTNHER ayrıca meme kanseri hücrelerini, tümör hücrelerinden gelen "beni yeme" sinyalini bloke eden ve fagositik aktiviteyi daha da yükselten bir anti-CD47 antikoru ile tedaviye duyarlı hale getirdi.
Ardından, ekip BiTN'yi değerlendirdiHER HER2'nin kemirgen versiyonunu eksprese eden TUBO hücrelerinin veya bu reseptörden yoksun 4T1 hücrelerinin meme kanseri tümörlerine sahip farelerde. BiTN ile TedaviHER artı anti-CD47, tümör yükünü önemli ölçüde azalttı ve TUBO tümörleri olan farelerin hayatta kalma süresini uzattı; 4T1 tümörlerde anti-tümör etkisi gözlenmedi.
Araştırmacılar, kombinasyon tedavisinin, tek başına BiTN'ler veya anti-CD47 ile karşılaştırıldığında önemli tümör inhibisyonuna yol açtığını belirtmektedir. Uzun vadeli bir toksisite çalışması, tedavi edilen ve tedavi edilen fareler arasında kan sayımlarında anlamlı bir fark bulmadı.
BiTN platformunun çok yönlülüğünü göstermek için araştırmacılar, nanopartikülleri başka bir tümör reseptörünü (üçlü negatif meme kanseri tarafından ifade edilen folat reseptörü) hedef alacak şekilde özelleştirdiler. BiTN'i yarattılarFo anti-HER2 antikorunu folat ile değiştirerek. BiTNFo kanser hücrelerini hedefledi ve SLAMF7 eksprese eden hücrelere dönüştürdü. Beklendiği gibi, 4T1 hücrelerinin BiTN ile inkübe edilmesiFo ve anti-CD47, TUBO hücreleri için görülenden daha fazla fagositoza yol açtı.
Kim bir basın açıklamasında, "Bunlar tasarlanmış yapılar olduğundan, bu, farklı tümör hedefleme ajanlarını veya bağışıklık moleküllerini nanopartikülün yüzeyine dahil etmek için bir tak ve çalıştır yaklaşımı olarak kullanılabilir" diyor.
Araştırmacılar BiTN'i de test ettiFo spontan bir 4T1 metastaz fare modelinde, birincil tümörleri BiTN ile tedavi etmekFo ve cerrahi rezeksiyondan önce anti-CD47. Bu kombinasyon, lokal hastalık nüksetmesini engelledi, ancak uzak metastazları azaltmadı veya genel sağkalımı uzatmadı. Bununla birlikte, tedaviye anti-PD1 eklenmesi, uzun süreli metastaz inhibisyonuna yol açtı ve yedi fareden ikisi uzun süreli tümörsüz hayatta kalma gösterdi.
İmmünoterapi artı bir radyasyon patlaması, farelerde beyin tümörlerini tedavi eder
Son olarak, bu modelin translasyonel alaka düzeyini daha da artırmak için ekip, bir ameliyat sonrası tedavi rejimini araştırdı. Burada, farelerdeki tümörler 12. günde herhangi bir ön tedavi olmaksızın rezeke edildi ve ardından 15. günden itibaren hayvanlar üçlü BiTN kombinasyonu ile tedavi edildi.Fo, anti-CD47 ve anti-PD1. Bu ameliyat sonrası tedavi, metastazı ve uzun süreli sağkalımı inhibe etti - intratumoural tedavi olmadan bile, BiTN'lerin kalıntı tümör hücrelerini ortadan kaldırmaya ve sistemik hastalığı azaltmaya yardımcı olabileceğini gösteriyor.
Ardından, araştırmacılar bu yeni teknolojiyi kliniğe çevirmeye odaklanıyorlar. Jiang, "Klinik çeviriyi kolaylaştırmak için, BiTN ile benzer şekilde hareket edebilen bispesifik bir protein geliştireceğimiz protein tabanlı bir strateji araştırıyoruz" dedi. Fizik dünyası. "Bu, biraz protein/antikor mühendisliği gerektirecek, ancak düzenleyici onayları karşılamak muhtemelen daha kolay olacak."
