Bir protein tasarlamak biraz dolap yapmaya benzer. İlk adım, proteini bir arada tutan omurgayı oluşturmaktır. Ancak daha sonra işin zor kısmı geliyor: İskelede menteşelerin nereye takılacağını bulmak, yani kabini tamamen işlevsel hale getirecek kapıları, rafları ve diğer aksesuarları takmak için en iyi "sıcak noktaları" bulmak.
Bir bakıma proteinlerin yapılarında da sıcak noktalar bulunur. Adlarına uygun olarak, "işlevsel alanlar" bu ilgi çekici köşeler ve yarıklar, diğer proteinlerin veya ilaçların tutunabileceği karmaşık iskeleler oluşturur. Bu alanlar temel biyolojik süreçlerimizin çoğunun gerçekleştirilmesinde merkezi öneme sahiptir. Aynı zamanda yeni tedaviler ve tıbbi ilaçlar tasarlamak için de büyük bir altın madenidirler.
Sorun? İşlevsel sitelerin haritalanması zordur. Bilim insanları geleneksel olarak kesin bağlanma noktalarını belirlemek için bir protein üzerindeki şüpheli alanları birer birer mutasyona uğratmak (bir amino asidi diğerine değiştirmek) zorundaydı. Bir dedektifin yüzlerce şüpheliyi taraması gibi, ki bunlardan çok sayıda olabilir, bu son derece sıkıcıdır.
A Yeni bir çalışma in Bilim tüm oyun kitabını devirdi. Washington Üniversitesi'nden Dr. David Baker liderliğindeki bir ekip, sayısız işlevsel alanı sıfırdan hayal etmek için yapay zekanın "hayal gücünden" yararlandı. Bu, bir makine zihninin "yaratıcılığının" en iyi halidir; bir proteinin işlevsel bölgesinin genel alanını tahmin eden, ancak daha sonra yapıyı daha da şekillendiren derin bir öğrenme algoritmasıdır.
Ekip, bir gerçeklik kontrolü olarak, yeni yazılımı kanserle savaşan ilaçlar üretmek ve bazen ölümcül olsa da yaygın virüslere karşı aşılar tasarlamak için kullandı. Bir vakada dijital zihin, izole edilmiş hücrelerde test edildiğinde yaygın bir virüse karşı mevcut antikorla mükemmel uyum sağlayan bir çözüm buldu. Başka bir deyişle, algoritma viral bir proteinden bir sıcak noktayı "hayal etti" ve bu da onu yeni tedaviler tasarlamak için bir hedef olarak savunmasız hale getirdi.
Algoritma, derin öğrenmenin, proteinlerin işlevleri etrafında inşa edilmesine yönelik ilk adımıdır ve daha önce hayal bile edilemeyen tedavilere kapı açmaktadır. Ancak yazılım, doğal protein sıcak noktalarıyla sınırlı değildir. Baker bir basın açıklamasında, "Doğada bulduğumuz proteinler harika moleküller, ancak tasarlanmış proteinler çok daha fazlasını yapabilir" dedi. Algoritma "hiçbirimizin yapabileceğini düşünmediği şeyleri yapıyor."
Protein Sıcak Noktası
Baker'ın ekibi yapay zekalarla proteinleri tahmin etmeye yabancı değil. Birkaç yıl önce, yalnızca amino asit dizisine dayanarak bir proteinin 3 boyutlu yapısını tahmin edebilen bir yazılım olan Rosetta'yı piyasaya sürerek yapısal biyoloji alanını sarstılar. Ayrıca protein komplekslerinin haritasını çıkardılar ve istenmeyen protein etkileşimlerini birbirinden ayırmak için sıfırdan protein "tornavidaları" tasarladılar. Geçen yılın sonlarında bir yayınladılar derin öğrenme ağı Amino asit dizilerinin nano ölçekte karmaşık yapılar halinde nasıl düzenlendiğini genelleştiren bir yapay zeka "mimarı" olan trRosetta olarak adlandırıldı.
Geri çekilelim.
Proteinleri, bu cümleyi yazarken ısırdığım etli, güçlü tavuk kanadı olarak hayal etmek kolaydır. Ancak moleküler düzeyde çok daha zarifler. Bir iple bir arada tutulan birden fazla Lego bloğunun (amino asitler) olduğunu hayal edin. Şimdi onu kendi etrafında döndürün ve bazı bloklar birbirine oturuncaya kadar zinciri çevirin. Bu, genellikle sarmal veya buruşuk çarşaflara benzeyen hassas bir yapı oluşturur. Bazı proteinlerde, bu yapı taşları daha da kompleksler halinde birleşir; örneğin, devriye gezilen eyaletler arası bir otoyol gibi hücrenin koruyucu zarı boyunca tünel açan bir kanal oluşturur.
Proteinler, genellikle diğer proteinler veya ilaçlarla bir dizi etkileşim yoluyla her bir biyolojik sürece güç verir; bu da partnere bağlı olarak tamamen farklı sonuçları tetikleyebilir: Bir hücre yaşamalı mı, ölmeli mi? Potansiyel bir istilacıya saldırmak mı yoksa geri çekilmek mi? Başka bir deyişle, protein yaşamın yapı taşlarıdır ve onların yapısını ayrıştırmak, hayata nasıl girebileceğimizi gösterir.
Olay şu: Bir proteinin tüm parçaları eşit yaratılmamıştır. Eğer bir protein bir insan vücuduysa, işlevsel bölgeleri onun "elleri"dir; burada başka bir proteini veya ilacı yakalar, enzimatik reaksiyonları harekete geçirir veya istilacı patojenlerle savaşır. Doğrudan proteinin yapısına gömülü olan bu bölgelerin tespit edilmesi zordur ve yeniden yaratılması daha da zordur.
Yeni çalışma, sorunu Rosetta'nın bir versiyonuyla ele aldı: Biraz önceki bilgiyle, bir bilgisayarın doğal olarak işlevsel bir bölgeye katlanan bir amino asit zincirini hayal etmesi mümkün mü?
Hayalperest ve Gerçekçi
Sorun egzotik görünebilir ancak daha önceki bir örnek var; farklı bir alanda. OpenAI, bir sinir ağı kullanarak yalnızca metin başlıklarından geniş bir görsel yelpazesi oluşturdu. Rockstar AI metin oluşturucunun bir yan ürünü GPT 3DALL·E algoritması, eğitimindeki kalıpları tespit ederek basit metin istemlerine dayalı fantastik ama gerçekçi görünümlü görüntüler oluşturdu. “Hayal gücünüzün en derin, en karanlık girintilerini alıyor ve onu tüyler ürpertici derecede anlamlı bir şeye dönüştürüyor.” şuraya Aracın ilk çıkışından sonra UC Berkeley'den Dr. Hany Farid.
Bir protein işlevsel bölgesi oluşturmak benzerdir. Burada amino asitler harfler, proteinin fonksiyonel bölgesi ise görüntüdür. "Fikir aynı: Sinir ağları, verilerdeki kalıpları görecek şekilde eğitilebilir. Yeni çalışmanın baş yazarı Dr. Joseph Watson, "Eğitildikten sonra ona bir uyarı verebilir ve zarif bir çözüm üretip üretemeyeceğini görebilirsiniz" dedi. Algoritma, roman yazmak yerine hayatın yeniden yazılmasına yardımcı olabilir.
Ekip daha önceki bir yaratım olan trRosetta ile başladı. Bu, başlangıçta amino asit dizilerine dayanan yeni proteinleri hayal ederken aynı zamanda yapılarını tahmin etmek için tasarlanmış bir sinir ağıdır; bazıları doğal olanlardan o kadar yabancı ki ekip, derin öğrenmenin iç işleyişini "halüsinasyon" olarak adlandırdı. Algoritma mükemmel görünüyordu: Hem bir proteinin amino asit dizisini hem de yapısını tahmin edebiliyordu.
Hıçkırık mı? Gerçekten işe yaramadı. Tersine, OG protein yapısı tahmini, gülTTAFkat, bir şampiyon gibi performans sergiledi. Algoritmanın gücü tasarımından geliyor: Her amino asidi nano ölçekte modelliyor, her atoma koordinatlar sağlıyor. Google Haritalar'ı kullanarak bir coğrafi siteyi işaretlemek gibi, bu da yapay zekanın daha fazla inceleyebileceği bir yapı için bir düzeyde temel gerçek sağlıyor; bir tür "kısıtlanmış halüsinasyon".
Tercüme? RoseTTAFold, eldeki soruna özel işlevsel bir yapıyı tahmin edebiliyor ve nihai tasarım olarak kaba bir taslak hazırlayabiliyor.
Sonra "iç boyama" adı verilen başka bir akıllıca numara geldi. Ekip burada protein dizisinin veya yapısının parçalarını sakladı. Yazılımın, yalnızca ilk birkaç kelimeyi duyabildiğiniz ancak boşlukları doldurarak anlamını anlamaya çalıştığınız gürültülü bir radyo müdahalesinden elde edilen bilgilerin nasıl şifreleneceğini öğrenmesi gerekiyordu. RoseTTAFold, belirli bir işlevsel bölgeyi yüksek doğrulukla oluşturmak için hem amino asit dizilerini hem de yapıları otomatik olarak tamamlayarak "eksik bilgi kurtarma sorununu" zevkle ele aldı.
RoseTTAFold, aynı zamanda amino asit dizileri oluşturma ve site için bir omurga oluşturma sorunlarını çözebilir. Bu, sözcükleri kağıda dökmek gibidir: Yazar her harfin doğru yerde olduğundan emin olurken aynı zamanda dilbilgisi ve anlamın anlamlı olup olmadığını kontrol eder.
Gerçekliğin Doğasını Sorgulamak
Ekip, yeni ürünlerini teste tabi tutarak, potansiyel olarak virüsler ve kanserle mücadele edebilecek veya düşük demir içeren sağlık sorunlarına yardımcı olabilecek çeşitli ilaç ve aşı tasarımları üretti.
Baş yazar Dr. Jue Wang'a göre algoritma beklenmedik bir şekilde geçerli hale geldi. Proje üzerinde çalışırken, iki yaşındaki oğlu, normalde soğuk algınlığına benzer semptomlar sergileyen ancak gençlerde ve yaşlılarda ölümcül olabilen bir virüs olan RSV'nin (Solunum Sinsityal Virüsü) akciğer enfeksiyonu nedeniyle acil serviste hastaneye kaldırıldı. yaşlı.
O sırada Wang, aşıları ve ilaçları daha fazla test etmek için RSV'deki potansiyel bölgeleri içeren yeni tedaviler tasarlamak için algoritmayı kullanıyordu. Nispeten iyi planlanmış bir yapıdır. Yazılım, aşıların potansiyel olarak bağlanabileceği iki bölgeyi özetleyen tasarımları halüsinasyona uğrattı. Bakterilerde yeniden oluşturulan halüsinasyona uğramış proteinleri kullanan testler, mevcut antikorları hızla yakaladı; bu da bunların işlevsel olduğunun ve derin öğrenme yaklaşımının işe yaradığının bir işareti.
Wang, "Bu olay, üzerinde çalıştığımız 'test' problemlerinin bile aslında oldukça anlamlı olduğunu fark etmemi sağladı" dedi.
Birkaç ek testte ekip, bir enzim, protein bağlayan proteinler ve metal iyonlarını yakalayan proteinler için işlevsel bölgeler tasarladı; temel olarak demiri ve diğer önemli metalleri nasıl emdiğinizi belirledi.
Güçlü olmasına rağmen büyümeye yer var. Yöntem, doğal proteinlerin gizemini ortadan kaldırmanın yanı sıra sentetik biyoloji için potansiyel olarak yeni proteinler tasarlamanın da kapısını açıyor. Baker, "Bunlar çok güçlü yeni yaklaşımlar, ancak hâlâ geliştirilecek çok yer var" dedi.
Hepsi birlikte, derin öğrenme açısından bir başka kazanım ve yapay zeka ile biyolojinin nasıl sinerji oluşturabileceğinin sürükleyici bir göstergesi. Baker, "Derin öğrenme, protein yapısı öngörüsünü son iki yılda dönüştürdü; şimdi protein tasarımında da benzer bir dönüşümün ortasındayız" dedi.
Resim Kredisi: Ian C. Haydon/UW Protein Tasarımı Enstitüsü. Protein yapıları üzerinde eğitilen yeni yapay zeka yazılımı, solunum virüsü RSV'sine yönelik bu aday aşılar da dahil olmak üzere fonksiyonel proteinleri saniyeler içinde üretebiliyor.
