Genomik Kullanarak Hastalık Riskinin Ölçülmesi: Yeni Paradigma

Peter Donnelly, Oxford Üniversitesi'nde istatistik bilimi profesörü ve CEO'sudur. Genomik PLCSağlık hizmetleri ve ilaç keşiflerine bilgi sağlamak için büyük ölçekli insan genetik verilerini kullanan. Bu röportajda o, Lauren Richardsonve a16z genel ortağı Vineeta Agarwala Poligenik risk puanları kavramını tartışın ve bu, kişisel genetik konfigürasyonunuzun bir bütün olarak hastalık riskinizi ne kadar etkilediğini ölçmemize nasıl olanak sağlıyor?

Diyabet, kalp hastalığı ve kanser gibi yaygın hastalıkların genetik bileşenlerine dair giderek derinleşen anlayışımızın, bireylerin güçlendirilmesine nasıl yardımcı olduğunu keşfediyorlar. çalışma 'hasta bakımı'ndan risk yönetimi ve koruyucu hekimliğe kadar. Ancak öncelikle konuşma, genetikçilerin hastalıkların temeli hakkındaki düşüncelerinin, genom dizilemeyi daha ucuz ve daha hızlı hale getiren teknolojik ilerlemeler tarafından nasıl değiştirildiğinin açıklanmasıyla başlıyor.

Not: Bu röportaj ilk olarak bir bölümü olarak yayınlandı. Bio Dünyayı Yiyor. Transkript, netlik için hafifçe düzenlendi. Bölümün tamamını dinleyebilirsiniz okuyun.

---

PETER DONNELLY: İnsan hastalıklarına duyarlılıkta genetiğin rol oynadığını uzun zamandır biliyoruz. Ve söz konusu olduğunda bir dizi hastalık var. Spektrumun bir ucunda, hikayenin genetiğin olduğu bazı hastalıklar var. Bazı durumlarda bir genin bir veya iki mutasyona uğramış veya yanlış versiyonunu devralırsanız kesinlikle hastalanırsınız. Kistik fibroz bir örnektir, Huntington hastalığı bir örnektir. Bunlar genellikle ciddi hastalıklardır ancak bireysel olarak çok nadir görülürler. 

Spektrumun diğer ucunda ise tüm yaygın kronik hastalıklar, tüm yaygın kanserler yer alır ve burada genellikle yaşam tarzımız veya çevremizle ilgili diğer risk faktörleri bulunur. Bu hastalıklarla ilgili olarak son 20 yılda bilgimizde ve genetiğin bunda nasıl rol oynadığına dair anlayışımızda bir patlama yaşandı. Genomumuzun pek çok bölümünün bu hastalıklar için risk oluşturduğunu öğrendik, ancak küçük şekillerde. Bunun için tek bir gen yok kalp hastalığı veya tek bir gen diyabet. Bunun yerine genomumuzdaki binlerce, onbinlerce, hatta yüzbinlerce pozisyon belirli bir hastalığın riskini etkiler. 

VINEETA AGARWALA: Bu kavramı açıklarken kullanmaktan hoşlandığım görsellerden biri, genomda yürüyen bir video oyunu karakteri ve yanında bir yastık kılıfı var. Ve her defasında, örneğin A veya T alabileceğiniz farklı bir siteye girdiğinde, bazen A bir risk faktörü olacaktır. Ve böylece o Bir taş alıp yastık kılıfına koyuyor ve tüm genom boyunca ilerlemeye devam ediyor. Riskli bir bölgeyle her karşılaştığınızda, bir taş alırsınız ve bu şekilde tüm genom boyunca ilerlersiniz. 

Sonuçta her hastanın yastık kılıfı farklı bir genetik risk taşı yüküyle doludur. Ancak nüfusun geneline baktığınızda risk çantamızda hepimizin aynı taşları paylaştığını görürsünüz. Dolayısıyla, diyabet gibi belirli bir hastalık sonucuna ulaşmamızı sağlayan risk faktörlerimizde ve yollarımızda pek çok ortak örtüşme var, ancak hepimiz bu risk profilinin farklı miktarları ve farklı karışımları ve karışımları var.

Geriye dönüp bakıldığında, bu kadar yaygın bir hastalığı çok geniş bir nadir mutasyon koleksiyonuyla açıklamak gerçekten zor.

PETER: Bence bu gerçekten faydalı bir görsel, Vineeta. Buna ekleyeceğim iki şey şu; muhtemelen kum veya çakıl tanelerini düşünüyoruz çünkü onlardan çok fazla var.

VINEETA: Evet. Çünkü milyonlarca var.

PETER: Ve söylenecek diğer şey de, bazen küçük video oyunu karakterinin aslında azaltılmış risk, böylece bir çakıl taşı çıkarıyorlardı. Yani, bazılarımız söz konusu belirli hastalık için daha fazla yüke sahip olacak çünkü etkisi küçük bir artışa sahip olan bu varyantlardan, azalanlara göre daha fazlasına sahibiz ve bazılarımız bu hastalık için daha düşük bir yüke sahip olacak çünkü biz Riski azaltanlardan daha fazlası var, bu yüzden çakıl taşlarını çuvaldan çıkaracağız.

VINEETA: Ama esasen diyabet hastası olan bizler için risk faktörlerinin büyük çoğunluğu muhtemelen diğer insanların çuvallarında bulunuyor. İşte bu yüzden, eğer Peter ve ben ikimiz de şeker hastası olsak da aslında aynı ilaçlara yanıt verme olasılığımız yüksek, ki bu da klinik açıdan harika bir şey.

LAUREN RICHARDSON: Anlıyorum. Dolayısıyla, bir hastalığı belirli bir yolla tedavi edebilmemizi ve bunun etkili olmasını sağlayan şey, bu değişkenlerin ortak özelliği ve bunları biriktirme şeklimizdir.

İnsan o günlere biraz özlemle bakıyor çünkü artık neredeyse 100,000 çeşit genomumuzda ayrı ayrı riskle ilişkilendirilen farklı yerlerde.

PETER: Bu gerçekten iyi bir nokta. Risklere katkıda bulunan tüm değişkenler tek tek ortaktır. Bilirsiniz, genomun herhangi bir pozisyonunda bir A veya T'den bahsediyoruz ve belki de insanların %30'u A'ya ve %70'i T'ye sahip. Yani her ikisi de popülasyonda yaygın. Bir birey üzerinde büyük etkiye sahip olan çok nadir değişkenlerin olduğu yelpazenin diğer ucu gibi değil. Bunlar küçük bir etkiye sahip yaygın değişkenlerdir.

Tek bir varyantın, tek hastalığın ötesine geçiyoruz

VINEETA: Sanırım, yaygın hastalıkların büyük kısmını açıklayan yaygın varyantlar olduğuna dair tüm bu hipotezin artık bariz göründüğünü belirtmekte fayda var. ancak birkaç on yıl önce bile oldukça tartışmalıydı. İnsanlar hastalığa neden olacak kadar büyük etkiler yaratabilecek şeyin yalnızca nadir hastalık mutasyonları olduğuna ikna olmuştu. Düşünce, hastalığa neden olan mutasyonların evrimsel olarak seçilmemesi ve dolayısıyla popülasyonda nadir görülmesi gerektiğiydi. Yani, diyabet veya kalp hastalığı gibi bir hastalığa baktığımızda, biliyorsunuz, farklı insanlarda ayrı ayrı hastalık üreten nadir mutasyonların geniş bir koleksiyonunu bulsak iyi olur.

Geriye dönüp baktığımızda, bu kadar yaygın bir hastalığı çok geniş bir nadir mutasyon koleksiyonuyla açıklamak gerçekten zor. Bunun yerine, bir dizi büyük istatistiksel çalışma aracılığıyla, genomun pek çok bölgesinin dahil olduğunu öğrendik, ancak bu, verilere dayanan, ileriye doğru gerçekten anlamlı bir adımdı.

PETER: Evet. İnsanlar 15 veya 20 yıldır yaygın hastalık riskiyle ilişkili genetik varyantları belirlemeye çalışıyorlar. Ve bağışıklık fonksiyonunda yer alan belirli genler veya belki de yaygın hastalıkların riskini etkileyen bir avuç bireysel genetik varyant örneği dışında [çok fazla bulamadık]. 

Daha sonra genom çapında ilişkilendirme çalışmaları olarak adlandırılan, farklı türde ve farklı ölçekte çalışmalar yapabildik. [Bunlar, hastalığa sahip olan ve olmayan çok sayıda insana baktığınız ve onları, örneğin genomlarındaki yarım milyon pozisyonda ölçtüğünüz yerlerdir. Bu yarım milyon arasında, hasta insanlarla sağlıklı insanlar arasında sıklık bakımından farklılık gösteren yerleri ararsınız çünkü eğer bu değişkenlerden birinin birini hasta etme -örneğin örneğimizde kalp hastalığına yakalanma- olasılığı daha yüksekse, o zaman öyledir. Kalp hastalığı olan kişilerde daha sık görülecektir.

Genetiğin bu riskin bir parçası olduğunu uzun zamandır biliyoruz. Artık bunu ölçmenin bir yolunu bulduk ve etkiyi ölçebiliyoruz.

Böylece bunları ilk kez yaklaşık 15 yıl önce geniş ölçekte yapabildik. Bu alanda olağanüstü bir dönemdi çünkü uzun yıllar denedikten ve neredeyse hiçbir yere varamadıktan sonra aniden 15 yaygın hastalığın yaklaşık 20 veya 7 çeşidini bulduk. İnsan o günlere biraz özlemle bakıyor çünkü artık neredeyse 100,000 çeşit genomumuzda ayrı ayrı riskle ilişkilendirilen farklı yerlerde. Ancak ilk günlerde hiçbir yere varamadığımız için aniden bunları bulabildik ve Vineeta'nın da söylediği gibi bunlar yaygın değişkenler.

VINEETA: Artık bu çalışmalardan her konumdaki çakıl taşının büyüklüğünü biliyoruz çünkü bu çalışmalar bize belirli bir mutasyona sahip olmanın belirli bir hastalık riski üzerindeki etkisinin ne olduğunu anlatıyor. Şimdi, bu yüzbinlerce bölgeye, bahsettiğimiz genom yürüyüşünü yapıyor olsaydınız alacağınız taşın ağırlığına göre tam olarak açıklama ekledik.

LAUREN: Evet. Bu, "Hastalığa neden olan tek varyant bu" demek yerine, varyantlar hakkında düşünmenin farklı bir yolu. Bu, çok sayıda varyantın hastalık riskimize nasıl katkıda bulunduğuna dair kümülatif bilgimize katkıda bulunuyor. 

Modern klinik genetiğin şekli

LAUREN: Artık insan genetiğini çözmenin ne kadar karmaşık ve zor olduğundan bahsettiğimize göre, klinikte genetik testler için nelere sahip olduğumuzdan ve bunların bugün ne için kullanıldığı hakkında konuşalım.

PETER: Yani günümüzdeki genetik testler, çok büyük etkileri olan genetik varyantların bulunduğu spektrumun sonu ile ilgili. Bir bireyin riski üzerinde büyük etkisi olan belirli genlerin veya belirli varyantların olduğunu bildiğimiz durumlar vardır. Bunlar ya birisinin zaten gerçekten hasta olduğu ve buna neyin sebep olduğunu bulmaya çalıştığımız durumlar ya da ailedeki hastalık geçmişinin, ailede büyük etkisi olan bu mutasyonlardan birinin olabileceğini öne sürdüğü durumlardır. ve riskleri daha iyi anlamak için belirli bir bireydeki geni kontrol edin. 

Bir örnek, belirli bir mutasyon türünün bir kadının meme kanseri riski üzerinde büyük etkiye sahip olduğu BRCA1 veya BRCA2 genlerinin test edilmesi olabilir. Ortalama bir kadın için risk yaşam boyu %10'un biraz üzerindedir, ancak BRCA mutasyonu ile bu risk %50, %60 ve hatta yaşam boyu %80 olabilir. Mutasyonların büyük etkiye sahip olduğu genlerin olduğunu bildiğimiz çok sayıda örnek var ve mevcut genetik testlerin çoğu bunların etrafında yapılıyor.

VINEETA: Bunun bugün klinik genetik için klinik eğitim yolunda bile doğduğunu söyleyebilirim. Kesinlikle ABD'de klinik genetik eğitimi, gelişim bozuklukları olan küçük çocukların, kalıtsal nadir kardiyomiyopatilerin olduğu çok nadir hastalık klinikleri arasında yapılan bir turdur. 

Odak noktamız burası çünkü bugün klinik uygulamada genetik testi rahatlıkla kullanabildiğimiz yer burası. Her ne kadar pek çok yaygın hastalık riskinin yarısından fazlasının aslında kalıtsal olduğunu artık anlamış olsak da, bu yaygın bir hastalık değildir, ancak bu, tek bir varyantın, tek bir hastalığın orijinal kalıbına uymamaktadır.

Şimdi, dünyanın mantıklı bir versiyonunda bu puanları bilseydik çok farklı bir şey yapıyor olurduk.

LAUREN: Doğru. Yani bugün genetik testini kullandığımız şey, büyük etkiye neden olan nadir mutasyonları aramaktır, ancak genetiğin hastalık riskimizi nasıl etkilediğinin çoğunluğu bu değildir. Bunun yerine, hastalık riskimizi etkileyen şey ortak değişkenlerin bu birleşimidir. Peki, insan genetiğinin bu karmaşıklığını hastalar ve doktorlar için eyleme dönüştürülebilir bilgilere dönüştürmeyi ve çözmeyi şimdi nasıl düşünüyoruz?

PETER: Genetiğin bu riskin bir parçası olduğunu uzun zamandır biliyoruz. Artık bunu ölçmenin bir yolunu bulduk ve etkiyi ölçebiliyoruz. Yani birinin çuvalla birlikte yürüyüp çakıl taşları veya kum parçaları toplaması benzetmesinde, önemli konumların nerede olduğunu, çuvalın içine eklediğiniz veya çuvaldan çıkardığınız çakıl taşının ne kadar büyük olduğunu ve bunların ne kadar büyük olduğunu söyleyebiliriz. sonunda belirli bir ağırlıkta bir çuval elde edilir. Sayısal şeylere poligenik risk puanı diyoruz. Bu sadece genomdaki milyonlarca pozisyonun etkilerini etkili bir şekilde toplamaktır.

VINEETA: Ağırlıklı toplam.

PETER: Evet. Bir birey için, belirli bir hastalık için poligenik risk skorunu alabilirsiniz. Bunu bir popülasyondaki çok sayıda birey için yaparsak, çeşitli puanlar elde ederiz. Bireylerden bazıları risklerini artıran değişkenlerden daha fazlasını elde ettikleri için üst uçta yer alacak, bazıları ise alt uçta olacaktır. 

Ancak son birkaç yılda bu değişkenlerden yeterincesini tespit edip bunların hangileri olduğunu bilebildik ve bu puanların büyük gruplardaki etkisine bakıp şöyle diyebildik: "Tamam. Diyelim ki bu puan aralığında nerede olduğunuzu biliyorum, bu hastalık için ne kadar fark yaratır?” Çok fazla fark yarattığı ortaya çıktı. Örneğin meme kanserini ele alıyorsanız, mutasyonların kadın üzerinde büyük etkiye sahip olduğu BRCA genlerini bir kenara bırakın. Bu poligenik risk puanını hesaplarsanız, dağılımın ortasında yer alan bir kadının yaşam boyu meme kanseri riski belki %10 veya %11 olacaktır.

Klinik tıpta, farklı araçları kullanarak hastaları zaten riske göre sınıflandırıyoruz, ancak halihazırda kullandığımız puanlara genetik bileşeni eklemenin iyi bir yolunu bulamadık. Ve şimdi bu yola sahibiz.

Bu skorda ilk yüzde birkaçta yer alan ve meme kanserinin faydası olmayan varyantlarından daha fazlasına sahip olan kadınların yaşam boyu riskleri şu şekildedir: daha fazla %35yani ortalamayla karşılaştırıldığında yaklaşık üç kat risk altındalar. Diğer taraftan, en alttaki yüzde birkaç kadında yaşam boyu risk yaklaşık %3'tür. Yani farklı kadınlar arasında oldukça büyük farklılıklar var. 

Farklı bir açıdan bakıp, yaş açısından bakabilirsiniz. En üstteki yüzde birkaçtaki bir kadın, 40'lı yaşlarının başında, 50'li yaşlarının başı ile ortası arasındaki tipik bir kadınla aynı meme kanseri riskine sahiptir. Birleşik Krallık'ta tüm kadınlara 50 yaşında mamogramla meme kanseri taraması olanağı sunuyoruz.

Şimdi, dünyanın mantıklı bir versiyonunda bu puanları bilseydik çok farklı bir şey yapıyor olurduk.

50 yaş düzeyindeki risk altındaki kadınları 40 yaşında seçip, onları daha erken ve muhtemelen daha sık tarayacağız. Daha düşük risk altındaki kadınlar için muhtemelen biraz daha az tarama yapacağız ve taramaya daha sonra başlayacağız. Artık bunu pek çok hastalık için yapabiliyoruz. Bizde Önümüzdeki 10, 15 veya 20 yıl boyunca ileriye dönük risklerini anlamak için bunu şu anda sağlıklı olan insanlar üzerinde deneme ve kullanma fırsatı. 

Buna nasıl tepki vereceğimizi, örneğin bazı kanser türleri için doğal olan tarama yöntemimizi değiştirerek, sonuçları daha iyi olduğunda hastalığı çok daha erken yakalama şansı verebileceğimizi çözebiliriz. Veya örneğin kalp hastalıkları için statinler gibi hedefe yönelik terapötik müdahaleler alabilir ve bunları doğru bireylere şu anda yapabileceğimizden daha etkili bir şekilde hedefleyebiliriz. Veya bireyler risklerini kendileri anlar ve doktorlarının yardımıyla, artan risk altında oldukları bir veya iki hastalık riskini azaltmak için yaşam tarzı veya beslenmede ne tür değişiklikler yapmaları gerektiğini düşünürler.

Poligenik risk puanlarının sağlık hizmetlerine dahil edilmesi

VINEETA: Peter skor fikrinden bahsetti. Genetikten bir anlığına uzaklaşan klinisyenler skorları severler. Her doktorun telefonunda, hastaları farklı gruplara ayırmak için puanları hesaplamak üzere özel olarak oluşturulmuş birkaç uygulama vardır. Bu puanlarda genetik verileri kullanmaya alışkın değiliz. 

Peter kardiyolojiden bahsetti. Her birinci basamak doktoru ve kardiyolog bu duruma aşinadır. Framingham risk puanı. Bu, klinik risk faktörlerine dayanan ve hastanın 10 yıllık koroner arter hastalığı gelişme riskini öngören bir puandır. Skor yaş, cinsiyet, kolesterol düzeyleri, kan basıncı ve sigara içme geçmişine dayanmaktadır. Buna dayanarak, hastanın koroner arter hastalığına yakalanma olasılığı konusunda kaba bir risk oluşturur. Ve bazı keyfi kesintilere dayanarak, hastalara koroner arter hastalığı riskini azaltmak için statin ve aspirin verip vermemeye karar veriyoruz, değil mi? 

Hem Birleşik Krallık'ta hem de ABD'de dünyanın pek çok yerinde şu anda yaptığımız işi sağlık hizmetleri olarak adlandırsak da, bu aslında çok yaygın bir şakadır. hasta bakımı.

Hastaları gelecekte belirli bir hastalığa yakalanma risklerine göre sınıflandırmak için halihazırda pratikte yaygın olarak kullandığımız kusurlu bir skor örneği var. Yani şimdi bu puanı uyguluyoruz ancak bu, Peter'ın poligenik risk puanında kullanmaktan bahsettiği genetik bilgilerin tamamını içermiyor. Artık genetiği resme dahil edebilmek için tüm genom hakkında yeterli veriye sahibiz, ancak puanları seviyoruz. Bunları hesaplamayı seviyoruz, hastalara puanlarını anlatmayı seviyoruz ve puanlara göre karar vermeyi seviyoruz.

PETER: Kesinlikle doğru sanırım. Klinik tıpta, farklı araçları kullanarak hastaları zaten riske göre sınıflandırıyoruz, ancak halihazırda kullandığımız puanlara genetik bileşeni eklemenin iyi bir yolunu bulamadık. Ve şimdi bu yola sahibiz.

LAUREN: Çeşitleri hakkında yeterince bilgimiz var mı? Tüm varyantları karakterize ettik mi, yoksa bu daha fazla genom diziledikçe gelişmeye devam edecek bir şey mi?

PETER: Ben istatistikçiyim ve bana asla daha fazla verinin durumumuzun daha kötü olacağını söyletemezsiniz. Bu nedenle, giderek daha fazla veri elde ettikçe gelişmeye devam edeceğiz. Ancak artık anlamlı risk tahminleri yapabilecek kadar bilgi sahibi olduğumuz bazı hastalıklar var. Örneğin şirketimiz Genomics PLC bünyesinde, riskin anlaşılmasına anlamlı bir katkı sağlayabileceğinizi düşündüğümüz 45'ten fazla hastalık için poligenik risk skorlarımız var. Çoğu durumda genetik riskin bir parçası olacaktır. Vineeta, zaten kan basıncını, vücut kitle indeksini, yaşını, cinsiyetini ve sigara içme geçmişini vb. birleştirdiğimiz koroner hastalıktan bahsetti. Dolayısıyla doğal olarak bunları birleştirmek isteriz. 

Ancak genetiğin sahip olduğu bir şey var ki, bu risk puanları yaşamımız boyunca etkili bir şekilde değişmediği için bunları genç bireylerde kullanabiliriz. Yani, kalp hastalığında, kan basıncında, BMI'da, kolesterol düzeylerinde vb. durumlarda, vücut çatırdamaya ve sorun belirtileri göstermeye başlayıncaya kadar bekleriz ve sonra şöyle deriz: "Oh. Crikey, burada bir şeyler yapsak iyi olur. Statinler, aspirin vesaire.” Bu bize bunu hayatımızın çok daha erken dönemlerinde yapma, 20 hatta 30 yıl sonra kimin risk altında olacağını bilme ve bu müdahaleleri normalde yapacağımızdan daha erken yaptırmayı düşünme fırsatını veriyor. Yani bu açıdan büyük avantajları var.

LAUREN: Yani gençken riskinizin ne olduğunu bilirsiniz. Kolesterol seviyeleriniz gibi diğer risk faktörleri ise hastalığı zaten ortaya çıkarana kadar beklemek zorundadır. Size önleyici bakım için bir mekanizma sağlamak yerine, halihazırda başlamış bir duruma tepki gösteriyorsunuz.

PETER: Kesinlikle.

VINEETA: Tüketiciye yönelik dijital sağlık ürünlerinin de çevrimiçi olması gibi bunun da çevrimiçi hale gelmesinin gerçekten ilginç bir zaman olduğunu düşünüyorum. kalkış, Sağ? 18 yaşındayken koroner arter hastalığı riskinizin nüfusun en üst yüzde 5'lik diliminde olduğunu bildiğinizi hayal edin. Belki sigara içmemenize ve aldığınız diğer birçok karara rağmen, bu sadece size verilen risk yüküdür. Peter'ın bahsettiği gibi sağlıklı bir yaşam tarzını, sağlıklı beslenmeyi ve potansiyel olarak farmakolojik müdahaleleri teşvik etmek ne kadar motive edici olabilir? Son olarak, genetik hikayeye paralel olarak, hastaların bu bakıma katılmaları, riskleri hakkında bilgi edinmeleri ve iğneyi bu konuda gerçekten hareket ettirmeye çalışmaları için dijital sağlık, uygulamalar, katılım platformları ve teşvik yapılarından oluşan koca bir dünya inşa ediyoruz.

Neredeyse yazdığım her makale, yaptığım her konuşma, her hibe başvurusu, başında ve sonunda şunu söyleyebilirim ki, bu şeyler gerçekten ilginç ve hastalar üzerinde etkileri olacak. Ama biz bunu konuşurken, bu gerçekleşmiyordu.

PETER: Bence çok ilginç bir bakış açısı, eğer olaya bireyin bakış açısından bakarsanız. Yani, elimizde bu puanlar var, ya da sizin deyiminizle çantanız çakıl taşlarıyla dolu ve farklı hastalıklar için farklı bir çantanız var. Bunlardan herhangi birini alırsanız, belirli bir bireyin [riskin] ilk yüzde birkaçında yer alma şansı düşüktür. Kelimenin tam anlamıyla yüzde birkaç, ancak 40 hastalık veya 50 hastalık arasında ve şu anda bulunduğumuz nokta bu, bunlardan birkaçı için yüksek risk kategorisinde olacaksınız. 

Dolayısıyla, bunu birey veya sağlık hizmeti sağlayıcıları açısından düşünürseniz, kalıtsal olarak aldıkları milyonlarca genetik varyant kümesinin onları önemli ölçüde artırılmış bir risk haline getirdiği iki veya üç şeyin ne olduğunu bilmenize bir yol sağlar. Bu farklı insanlar için farklı olacaktır ve bunun ne olduğunu bulma şansımız var.

LAUREN: Bu çok büyük bir değişim.

PETER: Bu çok büyük bir değişim. Hem Birleşik Krallık'ta hem de ABD'de dünyanın pek çok yerinde şu anda yaptığımız işi sağlık hizmetleri olarak adlandırsak da, bu aslında çok yaygın bir şakadır. hasta bakımı. İnsanlar hastalanıncaya kadar bekleriz ve sonra sorunu çözmeye çalışırız. 

Bu yaklaşımlar bize tamamen yeni bir paradigmaya izin veriyor. genomik önleme. Bunun, nüfus sağlığı yönetimini yapma biçimimizde bir paradigma değişikliği olacağını düşünüyorum çünkü bu, bu öngörüyü çok daha iyi yapmamızı sağlıyor ve bu da tamamen katmanlaştırmayla ilgili. Bu, bu koşullar için özellikle risk altında olan kişilere doğru türdeki tedavileri, müdahaleleri veya taramaları katmanlaştırmakla ilgilidir.

VINEETA: Bu aynı zamanda genetik testler hakkında tarihsel olarak nasıl düşündüğümüz konusunda da bir paradigma değişimi. Çünkü tarihsel olarak her hastalık için test yapmayı düşündük ve bunu hesaplamak zordu. Peki ne yapacaksın? Diyabet için ayrı bir test yaptıracak mısınız? Sadece koroner arter hastalığına bağlı bir dizi varyant için özel bir test mi yapacaksınız? Peki bu hastalıkların her biriyle ilişkili varyantların sayısı artmaya devam edecek mi? Ve buradaki paradigma değişimi şu ki, bu size belki de yüzlerce farklı hastalık için genetik riskiniz hakkında bilgiye erişmenizi sağlayan tek bir testtir.

Poligenik risk puanları nasıl geliştirilir?

LAUREN: Bu çok güçlü. Önleyici bakım hakkındaki düşüncelerimizde, bakım sağlama konusundaki düşüncelerimizde, hastalığa yanıt vermek yerine sağlığı koruma konusundaki düşüncelerimizde gerçek bir değişim gibi görünüyor. Peki poligenik risk puanlarını iyileştirmek için hala ne yapmamız gerekiyor?

VINEETA: Genetik verilerdeki çeşitliliğin alanın hala ilerleme kaydetmesi gereken bir alan olduğunu düşünüyorum. Bir sürü Bugüne kadar yapılan en büyük genom çapında ilişkilendirme araştırmalarından biri Kafkas popülasyonlarında yürütüldü ve sonuç olarak, bilmiyoruz Bu çalışmalardan ve bu popülasyonlardan elde edilen poligenik risk puanlarının, diğer etnik kökenlerden ve diğer genetik kökenden gelen hastalar için mümkün olan en iyi puanlar olup olmayacağından eminim. Popülasyonlar arasında çok sayıda ortak genetik risk bulunduğunu biliyoruz ve bu nedenle popülasyonlar arasında aktarılabilecek bilgilerin olmasını bekliyoruz. 

Ama bu kişisel olarak sabırsızlıkla beklediğim bir şey. Ve artık bir dizi büyük biyobankanın inşa edildiğinin farkındayım Hindistan, içinde Afrika, içinde Japonyave giderek daha fazla genetik veri çevrimiçi hale geliyor, böylece bu poligenik risk puanları çok çeşitli insanlar için faydalı olabiliyor.

PETER: Bu gerçekten iyi bir nokta. Her durumda, poligenik risk puanları farklı gruplarda faydalı olma eğilimindedir, ancak bunlar genellikle orijinal çalışmaların türetildiği grupta en fazla öngörüye sahiptir ve bu grup çoğunlukla Avrupa kökenli insanlardır. Anahtar ve önemli şeylerden biri, genetik çalışmalar yaptığımız ata gruplarının çeşitliliğini önemli ölçüde genişletmektir. 

Bence bunun bir diğer önemli kısmı yöntemlerimizi daha akıllı hale getirmek ve bunda da bazı başarılar elde ettik. Meme kanseri örneğine dönecek olursak, şirketimizde en çok gurur duyduğum şeylerden biri, meme kanseri poligenik risk skorumuzun, en iyi yayınlanmış meme kanseri skorundan çok daha güçlü olmasıdır. Ancak geliştirdiğimiz yöntemleri kullanarak Doğu Asya kökenli kadınlara yönelik meme kanseri skorumuz, Avrupalı ​​kadınlara yönelik yayınlanan skorlardan daha güçlü. Bu, ataların performansını artırmak için verileri ve akıllı yöntemleri kullanabildiğimiz iyi bir örnek, ancak bu alan için bir zorluk.

Biyoteknolojiye olan ilgi

LAUREN: Peter, bu araştırmaya akademik laboratuvarında bu poligenik risk puanlarını oluşturarak başladın, ama şimdi Genomics PLC adında bir şirket kurdun. Akademiden endüstriye geçişi nasıl yapmaya karar verdiğinizi merak ediyorum.

PETER: Akademik görevimde, genetik çeşitlilik ve bunun hastalıklardaki rolüne ilişkin anlayışımızda son 10 veya 15 yıldaki büyük keşiflerin çoğunun tam merkezinde yer alacak kadar şanslıydım. Ancak yaklaşık 5 veya 6 yıl önce, varyantlar hakkındaki bilimsel bilgimizde olağanüstü bir ilerleme olmasına rağmen bunun sağlık hizmetleri alanında çok az etkisi olduğunu fark ettim. Neredeyse yazdığım her makale, yaptığım her konuşma, her hibe başvurusu, başında ve sonunda şunu söyleyebilirim ki, bu şeyler gerçekten ilginç ve hastalar üzerinde etkileri olacak. Ama biz bunu konuşurken, bu gerçekleşmiyordu.

Bunun nedeninin bilim ile sağlık hizmetlerinde gerçekten fark yaratan bir şeye sahip olmak arasında birçok zorluğun bulunması olduğunu benim için giderek daha net hale geldi. Bunu fark ettikten sonra birkaç meslektaşımla birlikte Genomics PLC'yi iki şey yapmak için kurduk. Bunlardan biri, bilimi kesinlikle dünyanın önde gelen ileri teknolojilerinde yapmaya devam etmekti. Diğeri ise bilimden sağlık hizmetlerine geçişin çok zor, hatta bazı açılardan daha da zorlu zorluklarıyla mücadele etmekti. 

Biz de alanımızdaki en iyi ve en parlak beyinlerden bir grup aldık, onları oluşturduk ve kendimizi bir startup olarak organize ettik. Daha sonra olağanüstü bilim yapmaya devam ettik, ancak ürünleri geliştirdik ve bu ürünlerin sağlık sistemlerine nasıl dahil edileceğini bulmaya çalıştık. Tam olarak bu farkı yaratmak için sağlık ekonomisi, tedarik zincirleri, klinik operasyonlar ve ürünün yazılım kısmı gibi tüm parçaları düşünün.

Verilerimize bakarsak ve etkisi genel olarak düşündüğünüz ilaçla aynı olan bir genetik varyant bulabilirsek, o zaman bu genetik varyanta sahip insanlara bakıp etkilerinin ne olduğunu görebiliriz.

LAUREN: Bunu neden akademik dünyada yapamıyorsunuz? Akademik dünyada var olan ve uygulamaya geçiş yapmanızı engelleyen sistem nedir?

PETER: Bence birkaç faktör var. Bunlardan biri teşvik sistemidir. Hem bireysel olarak insanların ödüllendirici bulduğu şeylerin, hem de sistemin ödüllendirdiği şeylerin yayınlar ya da bilimsel çalışmalar olduğunu düşünüyorum. Dolayısıyla bunu yapmak ve sonra durup bunu nasıl pratiğe geçireceğimize çalışmak yerine bir sonraki bilim parçasına geçmek doğaldır. 

Diğeri ise beceri setleriyle ilgili sanırım. Bir ürün ortamında çalışacak standartta bir yazılım üretmenin, sağlık ekonomisini yürütmenin, onu bir sağlık sistemine dahil edecek iş geliştirmeyi hayata geçirmenin zorlukları. Bu, çoğu akademisyenin becerilerinin çok ötesinde. Bu sorunları çözmek ve o parçayı çalıştırabilmek için farklı türde becerilere ihtiyaç vardır.

LAUREN: Sanırım bazı insanlar profesör olmayı yolculuğun son adımı olarak düşünüyor. Ancak bunu bir sonraki adımın profesör olmak, bir keşif yapmak ve ardından hangi keşfi, hangi bulguyu gerçekten alıp gerçek dünya ürününe dönüştürmek istediğinize karar vermek olduğunu düşünebilirsiniz; bu, akademik yol hakkında düşünmenin farklı bir yoludur. . 

Genetik içgörüler için bir aracın ticarileştirilmesi

LAUREN: Şirketinizden bahsetmişken, poligenik risk puanı gibi bir şeyi nasıl bir ürüne dönüştüreceğinizi merak ediyorum.

PETER: Güzel soru. Tahmin edebileceğiniz gibi bu üzerinde çokça düşündüğümüz bir konu. Şirketimiz, genetik varyasyonu insanlardaki sonuçlara bağlayan büyük miktarda verinin akıllı algoritmalarla bir araya getirilmesinin gerçekten güçlü bir araç olacağı önermesi üzerine kuruldu. İşte bu tür bir temel kaynağımız var. 

Bunu iki farklı yönde kullanıyoruz. Bunlardan biri, daha iyi ilaç hedefleri bulmak için biyolojiyi öğrenmek ve denemek amacıyla ilaç keşfindedir. Diğer parça ise risk tahmini, poligenik risk puanları ile ilgili. Şu anda uygulama çalışmaları yapma aşamasındayız. Ulusal Sağlık Servisi ile kardiyovasküler hastalıklar konusunda, daha önce tartıştığımız kullanım senaryosunda, bunun nasıl çalıştığını görmek için mevcut risk tahmin araçlarına genetiği eklemek üzere bir pilot çalışma yürütüyoruz. ABD'de halihazırda bir dizi sağlık sistemiyle çalışıyoruz. ile çalışıyoruz Tayvan Hassas Tıp Girişimi. 

Bence bunun ötesindeki şey, 5 veya 10 yıl içinde bu tür bir yaklaşımın çok daha rutin hale gelmesi vizyonuyla bir veya iki büyük ölçekli toplum sağlığı girişimi yapmaktır. Yalnızca Birleşik Krallık ve ABD'de değil, genel olarak sağlık hizmetinin mevcut olduğu sistemlerde, çünkü bunun genetik kısmı, kişi başına diğer sağlık hizmetleri maliyetleriyle karşılaştırıldığında kişi başına oldukça ucuz. Ve size birçok hastalıkla ilgili tahminler veriyor. Bu yüzden bilimden bu ürünlere geçmeye büyük önem verdik.

LAUREN: Şu anda poligenik risk puanlarının klinik sistemlerine uygulanması üzerinde çalışıyorsunuz. Ancak aynı zamanda ilaç keşfine bilgi sağlamak için genomiği kullanabileceğinizi de belirttiniz.

PETER: Bu, bir birey için risk üzerinde küçük bir etkiye sahip olan bu değişkenlerin her birine uzanan paralel bir parça, potansiyel olarak bize bu hastalığın biyolojisinin önemli bir kısmı hakkında bir hikaye anlatıyor. Yani statinler HMG-CoA redüktaz adı verilen bir geni hedef alır. Var genetik varyantlar bu geni biraz yukarı veya aşağı çevirir. Yani, eğer onu biraz azaltan bir varyantınız varsa, sanki hayatınız boyunca zayıf bir statin almışsınız gibi. Aslında bu bireylerin daha az kalp hastalığına yakalandığını görmek mümkün. Yani verilerimize bakarsak ve etkisi genel olarak düşündüğünüz ilaçla aynı olan bir genetik varyant bulabilirsek, o zaman bu genetik varyanta sahip insanlara bakıp etkilerinin ne olduğunu görebiliriz.

VINEETA: Peter'ın tanımladığı, popülasyonda doğal olarak oluşan varyantların o hedefteki hastalık riskini değiştirdiğini gösteren genetik kanıta sahip olduğumuz hedefler artık şu şekilde tanımlanıyor: genetik olarak riskten arındırılmış insan hastalığı hedefleri. Aslında geriye dönüp son birkaç yılda klinik deneylere giren ilaçlara bakan ve bu ilaçların başarı olasılığına bakan, hedefin genetik olarak riski azaltılmış bir hedef mi yoksa hedef mi olduğuna göre sınıflandırılmış gerçekten güzel makaleler var. başka bir şekilde aday gösterilen bir hedef.

Artık genetik olarak riski azaltılmış hedeflere karşı kullanılan ilaçların klinik denemelerde başarılı olma ihtimalinin daha yüksek olduğuna dair kanıtlarımız var.

PETER: İnsanlar buna doğanın klinik deneyi adını verdiler ve bu, onun hakkında düşünmenin faydalı bir yolu.

LAUREN: Yani aslında, gelecekteki ilaçlar için iyi hedefleri belirlemenize yardımcı olmak için geniş genomik kaynağınızı kullanıyorsunuz. 

Çıkarımlar: klinikte genetik testlerin geleceği

LAUREN: Şimdi konuşmayı genetik testlerin klinikte gelişen rolüne dair üst düzey bir çıkarımla tamamlayalım.

PETER: Sağlık sistemleri artan baskı ve baskı altında artan maliyetler. Bunun bir nedeni hastalık durumunda daha sonra sağlık hizmeti verme eğiliminde olmamızdır. Ve bu sorunu çözmenin bir yolu da hastalıkları tamamen önlemede veya erken müdahale etmede çok daha iyi olmaktır. Genomik önleme, hastalık riski daha yüksek olan bireyleri tespit etmemize, erken müdahale etmemize, daha etkili tarama yapmamıza olanak tanıyor. Hastalar için çok daha iyi çünkü daha iyi sonuçlara sahip olacaklar. Sağlık sistemleri için çok daha iyidir çünkü uzun vadede maliyetleri önemli ölçüde azaltır.

VINEETA: Meydana gelen bu değişimin, genetiğin nadiren yararlı olmasından, nadiren başvurulmasından, nadiren emredilmesinden, işin en başında olmaya doğru olduğunu söyleyebilirim. bir çağın başlangıcı klinik tıpta her türlü kesin olmayan ama yararlı bilgiyi kullandığımız gibi, sonunda bu bilgiyi de kullanmaya hazırız. Bu yüzden Peter ve diğer ekiplerin dünya genelinde genom bilimini ana akım haline getirmek için yaptıkları çalışmaları görmek beni gerçekten heyecanlandırıyor.

7 Temmuz 2022'da yayınlandı