Hepatit B, hepatitin en sık görülen şeklidir. Genellikle kan veya cinsel ilişki yoluyla bulaşan HBV, en ciddi ve yaygın bulaşıcı hastalıklardan birinden sorumludur.
Bu virüs karaciğer hücrelerini enfekte eder ve karaciğerde kronik bir enfeksiyona ilerleyebilecek kısa bir iltihaplanmaya neden olur. Siroz veya karaciğer kanseri gibi ciddi hastalıklar bundan kaynaklanabilir. Sadece aşı ile önlenebilen hastalığın kronik formunun etkili bir tedavisi bulunmuyor.
Bilim adamları Cenevre Üniversitesi virüs vücudumuza bulaştığında aktif olan önemli bir protein kompleksini tanımladı. Bu koruyucu mekanizmanın kesin işleyişini deşifre ettiler.
UNIGE Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Moleküler Tıp Bölümü ve Cenevre Enflamasyon Araştırma Merkezi'nde doçent olan Michel Strubin liderliğindeki UNIGE ekibi, 2016 yılında bu hastalık için anlaşılması gereken bir mekanizma keşfetti: bağışıklık sistemi Hücrelerimizde bulunan SMC5/6 adı verilen altı proteinden oluşan kompleks veya birbirine bağımlı bir dizi, kendisini buna karşı savunurken viral virüsü tespit eder. DNA ve onu engeller.
Virüs daha sonra X proteini adı verilen benzersiz bir proteini serbest bırakarak yanıt verir. Bu protein hücreye nüfuz eder ve SMC5/6'yı parçalayarak hücrenin nöbetçi rolünü yerine getirmesini engeller.
Bu bulgudan önce SMC5/6'nın antiviral savunmadaki rolü bilinmiyordu. Kromozomlarımızın yapısal bütünlüğünü korumak için çok önemli olduğu keşfedildi. Michel Strubin'in ekibi bugün yeni bir gelişmeye imza attı. UNIGE araştırmacıları, Amerikan ilaç şirketi Gilead Sciences ile ortaklaşa yürütülen bir çalışmada SMC5/6'nın antiviral işlevini yerine getirmesi için gereken üç süreci ve spesifik proteinleri belirledi.
UNIGE Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Moleküler Tıp Anabilim Dalı'nda kıdemli araştırma ve öğretim asistanı Fabien Abdul şunları söyledi: “İlk adımda SMC5/6 kompleksindeki bir protein, virüsün DNA'sını tespit edip onu yakalıyor. Daha sonra kompleksin ikinci bir proteini olan SLF2, virüsün sıkışıp kalmış DNA'sını, saldırıya uğrayan hücrenin çekirdeğinin PML gövdesi adı verilen bir alt bölmesine alır. Üçüncü bir protein – Nse2 – daha sonra devreye giriyor ve virüsü engelliyor. kromozom".
"SMC geniş bir protein kompleksi ailesi olduğundan, araştırmacılar bu ailenin diğer 'üyelerinin' hepatit B viral DNA'sına bağlanıp bağlanamayacağını da bilmek istediler. Bu yetkinliğin SMC5/6'ya özgü olduğunu keşfettik."
Araştırmanın son yazarı Michel Strubin şunları söyledi: "Bu sonuçlara ulaşmak için in vitro hücre kültürleri üzerinde çalıştık. Moleküler biyoloji tekniklerini ve daha spesifik olarak genetik makası kullandık. CRISPR-Cas9. Bu araç kesmemizi sağladı DNA iplikçikleri hücrelerin içinde yer alır ve böylece SMC5/6 kompleksini oluşturan her bir proteinin gen kodlamasını siler veya değiştirir.
"Bu teknik sayesinde proteinlerden birini veya birkaçını yok edebildik ve böylece kompleks içindeki işlevlerini anlayabildik. Bu gözlemlere dayanarak antiviral mekanizmanın üç adımı oluşturulabildi."
Michel Strubin'in laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Aurélie Diman, şuraya, "Bu keşif, kompleksin antiviral etkisi sırasında nasıl işlediğinin daha iyi anlaşılmasını sağlıyor. Böylece hepatit B virüsüyle mücadelede yeni terapötik hedeflerin belirlenmesinin önünü açabilir. Araştırmanın bir sonraki aşaması, virüsün hücre çekirdeğinin alt bölmesindeki inhibisyon mekanizmasının daha iyi çözülmesini içerecek.”
Dergi Referans:
- Abdul, F., Diman, A., Baechler, B. ve diğerleri. Smc5/6, üç adımlı bir fonksiyonla epizomal transkripsiyonu susturur. Nat Yapı Mol Biol 29, 922-931 (2022). DOI: 10.1038/s41594-022-00829-0
