Yeni bir kanser tedavisi, cennette yapılan bir eşleşmedir.
Bir tarafta, genetik mühendisliğini kasıp kavuran gen düzenleme teknolojisi CRISPR var. Diğeri, normal bağışıklık hücrelerini belirli kanserleri avlayan süper askerlere dönüştüren CAR-T adı verilen bir terapidir.
Bilim adamları uzun süredir bu iki büyük ilerlemeyi kanserler için bir "tehlike bölgesi" - kesin kanser hücrelerini avlayan ve onların öksürmelerini, nefeslerini kesen hücresel bir savaş uçağı - birleştirmeye çalıştılar. (Süper silah, kimse?)
Fikir nispeten basit: CAR-T, bağışıklık hücrelerine belirli bir kanser türünü hedefleyen gelişmiş izleme güçleri kazandırmak için genetik mühendisliğini kullanıyor. CRISPR, bu izleme genlerini bağışıklık hücrelerine ekleyen araçtır.
Ama pratikte ikili, "şimdiye kadarki en karmaşık terapi".
Genetik düzenlemeler, bir kişinin kendi kanserine saldırmak için uyarlanmıştır ve tümörlerinin her biri, belirli bir protein seti ile noktalanmıştır. Şimdi, Nature'da yayınlanan bir çalışmada, California, Los Angeles Üniversitesi merkezli bir ekip, meme veya kolon kanseri gibi çeşitli kanserlere sahip 16 kişide tedaviyi test etti. Bilim adamları, özel bir algoritmanın yardımıyla, her bir kişinin belirli kanser türünü hedef alıp yok etmek için genetik olarak tasarlanmış bağışıklık hücrelerinden oluşan bir tugay tasarladılar. Bu hücreler, sağlıklı dokuları korurken kişiselleştirilmiş protein hedeflerine yerleşebilir.
Haftalar içinde ekip, düzenlenen bağışıklık hücrelerinin kanserli dokulara o kadar çok girdiğini ve mühendislik hücrelerinin kanser örneğinin yüzde 20'sini oluşturduğunu buldu. Bu sihirli değnek değil—bu ilk deneme yalnızca güvenliği değerlendirmek içindir. Ancak CRISPR ve CAR-T ekibinin kanser hastalarında uygulanabilir olduğunu gösteriyor. Çalışma, mevcut kanser tedavilerini potansiyel olarak elden geçirme, onları daha kişisel ve verimli hale getirme ve daha az yan etkiye neden olma yolunda ilk adımdır.
Los Angeles, California Üniversitesi'nden çalışma yazarı Dr. Antoni Ribas, "Muhtemelen klinikte şimdiye kadar denenen en karmaşık terapidir" dedi. "Hastanın kendi T hücrelerinden bir ordu oluşturmaya çalışıyoruz."
Kanser İkilemi
Kanser hücreleri son derece zekidir.
Tüm hücreler gibi, kanserli hücreler de zarlarının dışında bir protein pelerini ile beneklidir. Bazı proteinler onları sağlıklı hücreler olarak kamufle eder. Diğerleri onları verir. Kanser hücrelerinin yok edilmesindeki ana hedef, sağlıklı hücrelerde bulunmayan bu eşsiz kanser proteini “işaretlerini” bulmaktır. Bu, normal hücreleri kendi haline bırakırken kanserleri yok etmeyi mümkün kılar.
Kemoterapiden immünoterapiye, tümörleri hedeflemede iyi bir adım attık. Tedavilerin hayat kurtardığına şüphe yok. Ancak terapiler ayrıca, büyük ölçüde kanserleri kök hücreler gibi diğer hızlı büyüyen hücrelerden ayırt edemedikleri için vücut üzerinde ciddi bir ücret alıyor.
California, Güney San Francisco'daki PACT Pharma'nın baş bilim sorumlusu olan çalışmanın yazarı Dr. Stephanie Mandl, "Klinikte kanserli gördüğümüz hastalarda, bir noktada bağışıklık sistemi savaşı kaybetti ve tümör büyüdü" dedi.
Peki ne yapıyoruz? T hücresini girin.
Ekip, "İnsan bağışıklık sistemi, diğer hücreleri korurken kanserleri ortadan kaldırmak için benzersiz bir şekilde uygundur" dedi. Bağışıklık sisteminin bir parçası olan T hücreleri, T hücresi reseptörü veya TCR adı verilen bir "dürbün" proteini kullanarak kanserleri yakalayabilen özellikle iyi öldürücülerdir. TCR'yi nihai biyolojik gözetleme kamerası olarak düşünün: bir hücrenin kanserli dönüşünü işaret eden tek bir DNA mutasyonunu algılayabilir.
Sorun şu ki, bu bağışıklık hücreleri kolayca yenilebilir: Kanserlerde 24,000'den fazla farklı mutasyonla, T hücreleri bunların hepsine ayak uyduramaz. CAR-T, belirli mutasyonları tanıma yeteneklerini artırmanın bir yoludur. "Neoantijenler" olarak adlandırılan bu proteinler, normal hücrelerde bulunmadığı için kanser hücrelerini işaret eder. Tercüme? Neoantijenler, CAR-T için mükemmel hedeflerdir.
Av başlasın
Ekip, her hastadan iki örnek alarak başladı: biri tümörden, diğeri kandan. Kulağa garip geliyor, ancak kan hücreleri, araştırmacıların bir kanser örneğinde mutasyona uğramış genleri avlayabilmeleri için bir arka plan olarak normal genetik verilerin "boş bir levhasını" sağladı. Sonuç, bazı hastalarda 500'e varan, şaşırtıcı bir mutasyon dizisiydi.
Ribas, "Mutasyonlar her kanserde farklıdır" dedi.
Ekip, eldeki verilerle birkaç potansiyel CAR-T tedavi hedefi (neoantijenler veya neoTCR'ler) tasarlamak için bir algoritma kullandı. Her biri, bir T hücresi saldırısını tetiklemek için özel olarak seçildi ve sonunda 175'in üzerinde yeni kanser hücresi protein hedefi olan bir CAR-T ekibi oluşturdu.
Yine de riskli bir iş. CAR-T, vücudun bağışıklık sistemini yeniden yazar ve bu da ciddi yan etkilere yol açabilir. Ekip gayet iyi biliyor: önce neoTCR adaylarını petri kaplarındaki sağlıklı donör T hücrelerinde test ettiler ve sonunda hasta başına üç kanser hedefinde karar kıldılar. Başka bir deyişle, her hastanın T hücreleri, üç kanser bölgesini hedef alacak şekilde tasarlandı.
CRISPR'a girin. Ekip her hastadan kan aldı ve T hücrelerini izole etti. Daha sonra, bağışıklıkla ilgili iki geni yok etmek için hücrelere CRISPR uyguladılar ve neoTCR'leri kodlayanları yerleştirdiler. Bu biyolojik bir yem ve geçiş: yeni güçlendirilmiş CAR-T'ler artık teoride normal hücrelere zarar vermeyecek özel kanser avcıları.
Genel olarak, oldukça hızlı bir süreçti: ekip, yalnızca 11 gün içinde tasarlanmış süper asker hücrelerinin popülasyonunu artırdı. Hastalar normal bağışıklık hücre sayılarını sınırlamak için ilaç aldıktan sonra, ekip tasarlanmış kanserle savaşan hücreleri vücutlarına aşıladı. Birkaç kan örneği alan ekip, kanlarında dolaşan ve bireysel tümörlerinin etrafına yuvalanmış yüksek miktarda düzenlenmiş hücre buldu.
Kesintisiz Bir Yol
Duruşma esas olarak güvenliği değerlendirmek içindi. Ancak hastalar fayda görmüş gibi görünüyordu. İnfüzyondan bir ay sonra, beş kişinin kanseri stabilize oldu - yani tümörleri büyümedi - ve tedaviden yalnızca iki kişide bağışıklık sistemi yan etkileri görüldü.
"Bu çalışma... katı kanserlerde, spesifik antijenleri veya hastanın tümör hücrelerindeki 'işaretleri' tanımlayabilen ve onları öldürmeye teşvik eden hastaya özel, CRISPR ile tasarlanmış T hücrelerinin kullanımını gösteren ilk insan denemesi olarak önemlidir. Londra'daki Kanser Araştırmaları Enstitüsü'nden çalışmaya dahil olmayan Dr. Astero Klampatsa şunları söyledi:
CAR-T'nin kan tümörlerini tedavi etmede çok başarılı olmasına rağmen, meme, akciğer veya mide gibi çoğu kanserde katı tümörler söz konusu olduğunda teknoloji mücadele etti.
Çalışma nihai tedaviyi sunmuyor. Bir hastada ateş ve beyaz kan hücrelerinin kaybıyla birlikte bir bağışıklık reaksiyonu görüldü. Bir diğeri, beyinde yürüme ve yazma sorunlarına yol açan geçici bir iltihaplanma yaşadı, ancak tedaviden sonra hızla iyileşti. Ve yüksek düzeyde tasarlanmış T hücreleri, boyutları küçülmüş kanserlerin tümü olmasa da bazılarıyla ilişkili olsa da, tedavinin uzun vadeli iyileşmeye nasıl yardımcı olabileceği henüz bilinmiyor.
Yine de takım şimdilik umutlu.
Gelecek nesil CRISPRed CAR-T'lere bakan ekip, yakınlarda bir tümör büyüdükçe metabolik olarak kıvılcım çıkaran ve vücudu potansiyel bir kansere karşı uyaran hücreler tasarlıyor. Başka bir fikir, genetik olarak geliştirilmiş hücreleri kanser savaşına karşı korumaktır. Tümör hücreleri, bağışıklık hücrelerini baskılayan sinyaller gönderebilir; genetik bir bariyer bize üstünlük sağlayabilir ve tasarlanmış hücrelerin kanser belirtileri için vücutta devriye gezerken daha uzun süre dayanmalarına izin verebilir.
Bunlar, ekibin üzerinde çalıştığı fikirlerdir. Klampatsa, "Şimdilik, bu tedavinin etkinliğin ve aynı zamanda deneysel protokollerin daha fazla test edilebileceği daha büyük bir denemede uygulanıp uygulanmayacağını görmek ilginç olurdu" dedi.
Resim Kredi: Bir T hücresinin renklendirilmiş taramalı elektron mikrografı. NIAD
