Alzheimer'a Ne Sebep Olur? Bilim İnsanları Yanıtı Yeniden Düşünüyor.

İlk başta genellikle inceliklidir. Kayıp bir telefon. Unutulmuş bir kelime. Kaçırılan bir randevu. Bir kişi unutkanlık belirtilerinden veya bilişte başarısızlığa uğramaktan endişe duyarak bir doktorun muayenehanesine girdiğinde, beynindeki değişiklikler uzun süredir devam etmektedir - henüz nasıl durduracağımızı veya tersine çevireceğimizi bilmediğimiz değişiklikler. Demansın en yaygın şekli olan Alzheimer hastalığının tedavisi yoktur.

"Yapabileceğin pek bir şey yok. Etkili tedaviler yoktur. İlaç yok," dedi Pennsylvania'da nörodejeneratif hastalıklarda uzmanlaşmış davranışsal bir nörolog olan Riddhi Patira.

Hikayenin böyle gitmemesi gerekiyordu.

Otuz yıl önce bilim adamları, amiloid kaskadı hipotezi olarak bilinen bir fikirle Alzheimer hastalığına neyin sebep olduğuna dair tıbbi gizemi çözdüklerini düşündüler. Amiloid-beta adlı bir proteini, nöronlar arasında yapışkan, toksik plaklar oluşturmakla, onları öldürmekle ve beyin atıklarını yok eden bir dizi olayı tetiklemekle suçladı.

Amiloid kaskadı hipotezi basitti ve "baştan çıkarıcı bir şekilde ikna ediciydi" dedi. Scott KüçükColumbia Üniversitesi Alzheimer Hastalığı Araştırma Merkezi Direktörü Dr. Ve hastalığın ilerlemesini durdurmak veya önlemek için amiloid plaklarına ilaç verme fikri, alanı kasıp kavurdu.

Onlarca yıllık çalışma ve milyarlarca dolar, amiloid plaklarını hedef alan düzinelerce ilaç bileşiğinin klinik deneylerini finanse etmek için harcandı. Yine de denemelerin neredeyse hiçbiri, hastalığı olan hastalara anlamlı faydalar göstermedi.

Yani, Eylül ayına kadar, ilaç devleri Biogen ve Eisai açıkladı bir faz 3 klinik çalışmasında, anti-amiloid ilaç lecanemab alan hastaların bilişsel sağlıklarında plasebo alan hastalara göre %27 daha az düşüş gösterdiğini. Geçen hafta şirketler, şu anda ABD'de yayınlanan verileri açıkladı. Tıp New England Journal, San Francisco'daki bir toplantıda heyecanlı bir izleyici kitlesine.

Alzheimer hastalığı 25 yıldan fazla ilerlediği için, lecanemab'ın erken evre Alzheimer hastalığı olan kişilere verildiğinde bu ilerlemeyi yavaşlatacağı umulmaktadır. Paul AisenGüney Kaliforniya Üniversitesi Keck Tıp Okulu'nda nöroloji profesörü olan Dr. İlaç, hastalığın daha hafif aşamalarını uzatarak, insanlara kurumsallaşmadan önce mali durumlarını yönetmeleri için daha uzun yıllar bağımsızlık ve daha fazla zaman verebilir. "Benim için bu gerçekten önemli," dedi.

Bazıları, sonuçların anlamlı bir farklılık göstereceğine dair daha az umutlu. Patira, "Daha önceki denemelerde gördüğümüzden farklı bir şey yok" dedi.

"Klinik açıdan önemli fark muhtemelen orada değil" dedi Eric Larson, Washington Üniversitesi'nde tıp profesörü. Şirketlerin etkinliği test etmek için kullandıkları ölçekte - hasta ve bakıcılarıyla hafıza, muhakeme ve diğer bilişsel işlevler üzerine yapılan görüşmelerden hesaplanan - sonuçları istatistiksel olarak anlamlı ancak mütevazıydı. Larson, sonuçların muhtemelen şansa bağlı olmadığı anlamına gelen istatistiksel anlamlılığın her zaman klinik öneme eşit olmadığını söyledi. Örneğin, düşüş oranındaki fark bakıcılar için fark edilmeyebilir.

Dahası, bazı katılımcılarda beyin şişmesi ve -şirketlerin uyuşturucudan kaynaklandığını inkar eden- iki ölüm raporu, bazılarının ilacın güvenliği konusunda endişe duymasına neden oldu. Ancak Alzheimer tıbbı, başarıdan çok hayal kırıklığına alışkın bir alandır ve Roche'un çok beklenen ikinci bir ilaç olan gantenerumabın 3. faz klinik deneylerinde başarısız olduğunu açıklaması bile lecanemab haberlerinin heyecanını azaltmadı.

Bu sonuçlar, amiloid kaskadı hipotezinin doğru olduğu anlamına mı geliyor?

Şart değil. Bazı araştırmacılara, daha fazla ikna ile amiloidi hedeflemenin yine de etkili terapötiklere yol açabileceğini öne sürüyor. "Heyecanlandım" dedi Rudy Tanzi, Massachusetts General Hospital'da bir araştırmacı. Lecanemab'ın bir "yıldız etkisi" sunmadığını kabul etti, ancak daha önce alınırsa potansiyel olarak daha etkili ilaçlara veya daha fazla etkinliğe yol açabilecek bir "kavram kanıtı".

Ancak birçok araştırmacı ikna olmadı. Onlara göre, bu denemelerdeki ve daha öncekilerdeki etki boyutlarının küçükten var olmayana kadar olması, amiloid plakların hastalığın nedeni olmadığını gösteriyor. Small, amiloidin "nöronların içinde köpürmeye devam eden ateş değil, daha çok duman" olduğunu söyledi.

Ölü değil ama yetersiz

Lecanemab'ın ezici etkileri ne şaşırttı ne de etkiledi Ralph Nixon, New York'taki Nathan S. Kline Psikiyatrik Araştırma Enstitüsü'ndeki Demans Araştırma Merkezi'nde araştırma direktörü. "Amacınız buysa, bu hipotezin zaferini iddia etmek için bu noktaya ulaşmaksa, o zaman aklıma gelen en düşük çıtayı kullanıyorsunuz," dedi.

Nixon, amiloid kaskadı hipotezinin ilk günlerinden beri Alzheimer hastalığı araştırmalarının siperlerinde çalıştı. Ancak, hastalığın demansına neyin neden olduğuna dair alternatif bir model keşfetmede lider olmuştur - birçok araştırmacıya göre, yararlı sonuçları olmamasına rağmen, amiloid açıklaması lehine büyük ölçüde göz ardı edilen diğer birçok olası modelden biri.

Son zamanlardaki bir dizi bulgu, diğer mekanizmaların en az Alzheimer hastalığının nedenleri kadar amiloid kaskadı kadar önemli olabileceğini açıkça ortaya koymuştur. Amiloid hipotezinin öldüğünü söylemek onu abartmak olur, dedi Donald WeaverToronto'daki Krembil Beyin Enstitüsü'nün yardımcı direktörü, ancak "Amiloid hipotezinin yetersiz olduğunu söyleyebilirim."

Hastalığın ortaya çıkan yeni modelleri, amiloid açıklamasından daha karmaşıktır ve hala şekillenmekte olduklarından, bazılarının sonunda nasıl tedavilere dönüşebileceği henüz net değildir. Ancak hücrelerin sağlığını etkileyen temel mekanizmalara odaklandıkları için, onlar hakkında öğrenilenler bir gün, muhtemelen yaşlanmanın bazı temel etkileri de dahil olmak üzere çok çeşitli tıbbi problemler için yeni tedavilerde işe yarayabilir.

Hâlâ amiloid kaskadı hipotezinin arkasında duranlar da dahil olmak üzere alandaki pek çok kişi, beynin kıvrımlarında yer alan daha karmaşık bir hikaye olduğu konusunda hemfikir. Bu alternatif fikirler bir zamanlar susturulup halının altına atılırken, şimdi bu alan dikkatini genişletti.

Nixon'ın ofisinin duvarında, bir Alzheimer hastasının beyninden yaklaşık 30 yıl önce laboratuvarında çekilmiş görüntüler olan bir dizi çerçeveli mikroskopi fotoğrafı asılı. Nixon, fotoğraflarda hantal mor bir damlayı işaret ediyor.

Nixon, "Son zamanlarda gördüğümüz şeylerin aynısını 1990'larda gördük" dedi. Ancak amiloid plakları hakkındaki önyargılar nedeniyle, o ve meslektaşları, lekelerin gerçekte ne olduklarını tanıyamadı. Yapmış olsalar bile, kime söyleselerdi, “o zamanlar sahadan kovulurduk” dedi. "Artık insanların inanmasını sağlayacak kadar uzun süre hayatta kalabildim."

Şüpheli Plaklar

Alzheimer hastalığını inceleyen bilim adamları, yalnızca büyük bir sağlık yükünü ele aldığı için değil, aynı zamanda eve çok yakın bir yerde vuran bir hastalık olduğu için genellikle işlerine derin bir tutku getirirler. kesinlikle durum bu Kyle Travaglini, Seattle'daki Allen Beyin Bilimi Enstitüsü'nde bir Alzheimer araştırmacısı.

2011'de sıcak bir Ağustos gününde, Travaglini Los Angeles'taki California Üniversitesi'nde birinci sınıfa başlarken, büyükbabasını üniversite ziyareti için karşıladı. Çocukken, San Diego'nun Japon Dostluk Bahçesi'nde büyükannesiyle birlikte yürüyerek mutlu saatler geçirmişti, bu yüzden UCLA kampüsünü birlikte gezmeleri doğru gibi görünüyordu.

O ve büyükanne ve büyükbabası, üniversitenin dev çamları arasında ve geniş, açık meydanlarında gezindiler. Romanesk tarzda inşa edilmiş binaların güzel tuğla ve kiremit cephelerine baktılar. Gülen büyükanne ve büyükbabası ona geçtikleri her şeyi sordu. "Bu bina nedir?" büyükannesi sorardı.

Sonra aynı binaya bakar ve tekrar sorardı. Ve yeniden.

Travaglini, "O tur, bir şeylerin gerçekten yanlış olduğunu ilk fark etmeye başladığım zamandı," dedi. Sonraki yıllarda, büyükannesi sık sık onun unutkanlığını yorgun olmasına bağladı. "Onu görmemizi gerçekten istediğini hiç sanmıyorum," dedi. "Çok fazla maskeleme vardı." Sonunda, büyükannesine, tıpkı kendi annesi ve dünyadaki on milyonlarca insan gibi, Alzheimer hastalığı teşhisi kondu.

Patira'ya göre, hastaların eşlerinin sıklıkla yaptığı gibi, büyükbabası başlangıçta onun Alzheimer hastalığı olduğu fikrine direndi. Travaglini, bu inkarın sonunda yapabilecekleri hiçbir şey olmadığı için hayal kırıklığına dönüştüğünü söyledi.

Yaşlılık, Alzheimer hastalığının gelişimini garanti etmez - ancak en büyük risk faktörüdür. Ve küresel ortalama yaşam süresi arttıkça, Alzheimer hastalığı büyük bir halk sağlığı yükü ve modern tıbbın çözülmemiş en büyük gizemlerinden biri olarak varlığını sürdürüyor.

Hafıza bozukluğu ve bilişsel gerileme ile başlayan hastalık, sonunda davranışı, konuşmayı, yönelimi ve hatta bir kişinin hareket etme yeteneğini etkiler. Yaşayan insan beyni karmaşık olduğundan ve üzerinde deneyler yapmak büyük ölçüde imkansız olduğundan, bilim adamları genellikle hastalığın insanlara her zaman yansımayan kemirgen modellerine güvenmek zorunda kalırlar. Dahası, Alzheimer hastalığı olan hastalarda genellikle aynı anda başka tip demanslar da görülür, bu da beyinde tam olarak ne olup bittiğini anlamamızı zorlaştırır.

Alzheimer'a neyin neden olduğunu hala bilmesek de, hastalık hakkındaki bilgimiz, Viyana Üniversitesi İkinci Psikiyatri Kliniğinde doktor olan Emil Redlich'in ne olduğunu tanımlamak için ilk kez "plaklar" kelimesini kullandığı 1898'den beri önemli ölçüde arttı. "yaşlılık bunaması" teşhisi konan iki hastanın beyninde gördü. 1907'de Alman psikiyatr Alois Alzheimer, 55 yaşında "presenil bunama" nedeniyle ölen bir kadın olan Auguste Deter'in beyninde gümüş boyama tekniğiyle görselleştirilen plakların, düğümlerin ve atrofinin varlığını tanımladı. Aynı yıl, Çek psikiyatr Oskar Fischer, içi kristallerle kaplı bir kaya boşluğu anlamına gelen Almanca kelimeden sonra "drusen" olarak adlandırdığı 12 plak vakası bildirdi.

1912'de Fischer, plakları olan düzinelerce demans hastası tespit etmiş ve vakalarını benzeri görülmemiş ayrıntılarla anlatmıştı. Yine de, modern psikiyatrinin kurucularından biri ve Almanya'nın Münih kentindeki bir psikiyatri kliniğinde Alzheimer'ın patronu olan Emil Kraepelin, duruma "Alzheimer hastalığı" adının verilmesine karar verdi. Fischer ve katkıları, 1941'de Gestapo tarafından tutuklanıp öldüğü bir Nazi siyasi hapishanesine götürüldükten sonra onlarca yıl kayboldu.

Önümüzdeki birkaç on yılda, hastalık hakkında daha fazla bilgi geldi, ancak bu, niş bir ilgi alanı olarak kaldı. Larson, 1970'lerde tıp öğrencisiyken, Alzheimer hastalığının - genel olarak yaşlanma gibi - araştırmacılar tarafından hala çoğunlukla göz ardı edildiğini hatırlıyor. Yaşlanınca bazı şeyleri hatırlamanın durduğu kabul edildi.

Bu yaşlılık koşulları için "tedaviler" üzücü olabilir. Larson, "İnsanlar sandalyelere bağlandı ve insanlara onları daha da kötüleştiren ilaçlar verildi" dedi. Herkes bunamanın sadece yaşlanmanın bir sonucu olduğunu düşündü.

Bununla birlikte, 1980'lerde, bir dizi makale demanslı yaşlı hastaların beyinlerinin ve presenil demanslı genç hastaların beyinlerinin aynı göründüğüne dair kritik bulguyu ortaya koyduğunda, bunların hepsi değişti. Doktorlar ve araştırmacılar, bunamanın sadece yaşlılığın bir sonucu olmadığını, ayrı ve potansiyel olarak tedavi edilebilir bir hastalık olabileceğini fark ettiler. Ardından dikkatler akmaya başladı. Larson, "Alan on yıllardır dikiş yerlerinde patlıyor," dedi.

İlk başta, Alzheimer hastalığına neyin neden olabileceğine dair virüslere ve alüminyum maruziyetinden çevresel toksinlere ve "hızlandırılmış yaşlanma" adı verilen belirsiz bir fikre kadar pek çok belirsiz, test edilemeyen teori vardı. 1984'te San Diego'daki California Üniversitesi'nden George Glenner ve Caine Wong, Alzheimer hastalığındaki plakların ve Down sendromlu kişilerin (kromozomal bozukluk trizomi 21) beyinlerindeki plakların yapıldığını keşfettiklerinde bir dönüm noktası geldi. aynı amiloid-beta proteini. Down sendromunda amiloid plakların oluşumu genetik olarak yönlendirildi, yani bu aynı şeyin Alzheimer hastalığı için de geçerli olduğu anlamına gelebilir mi?

Bu amiloid-beta'nın nereden geldiği belirsizdi. Belki nöronların kendileri tarafından salınıyordu ya da vücudun başka bir yerinden gelip kan yoluyla beyne sızıyordu. Ancak birdenbire araştırmacılar, ortaya çıkan nörodejenerasyon için muhtemelen suçlanacak bir şüpheliye sahip oldular.

Glenner ve Wong'un makalesi, amiloidin Alzheimer'ın temel nedeni olabileceği fikrine dikkat çekti. Ancak ufuk açıcı bir genetik bulgu aldı. John HardyMary's Hospital Medical School'daki laboratuvarı araştırma camiasını heyecanlandıracak.

Ailenin Üzerindeki Lanet 23

1987'de bir gece, Hardy masasının üzerindeki bir yığın mektubu gözden geçirirken başladı. Alzheimer hastalığına yol açabilecek genetik mutasyonları ortaya çıkarmaya çalıştığı için, o ve ekibi bir Alzheimer Derneği haber bülteninde bir ilan yayınlayarak birden fazla kişinin hastalığa yakalandığı ailelerden yardım istedi. Mektuplar yanıt olarak gelmişti. Hardy yığının tepesinden okumaya başladı, ancak ekibin aldığı ilk mektup - her şeyi değiştiren - en alttaydı.

Nottingham'da bir öğretmen olan Carol Jennings'in mektubunda "Ben... ailemin işine yarayabileceğini düşünüyorum" yazıyordu. Jennings'in babası ve birkaç teyzesi ile amcasına 50'li yaşlarının ortalarında Alzheimer hastalığı teşhisi konmuştu. Araştırmacılar, Hardy'nin çalışmasında Aile 23 olarak anonimleştirdiği Jennings ve akrabalarından kan örnekleri alması için bir hemşire gönderdiler (çünkü Jennings'in mektubu okuduğu 23. mektuptu). Sonraki birkaç yıl içinde, durumu anlamak için Rosetta taşı olabilecek ortak bir mutasyon arayarak ailenin genlerini sıraladılar.

20 Kasım 1990'da Hardy ve takım arkadaşları laboratuvarlarının ofisinde meslektaşlarının söylediklerini dinlediler. Marie-Christine Chartier-Harlin Genetik sıralamasının en son sonuçlarını açıklayın. Hardy, "Mutasyonu bulur bulmaz, bunun ne anlama geldiğini anladık," dedi. Jennings'in ailesinde, araştırmacıların sadece birkaç yıl önce ilk kez izole ettiği amiloid öncü protein (APP) geninde bir mutasyon vardı. Adından da anlaşılacağı gibi APP, enzimlerin parçalanarak amiloid-beta oluşturduğu moleküldür; mutasyon, amiloidin aşırı üretimine neden oldu.

Hardy o gün aceleyle eve gitti ve haberini dinlerken ilk çocuğunu emziren karısına az önce buldukları şeyin "hayatlarımızı değiştireceğini" söylediğini hatırlıyor.

Birkaç ay sonra, Noel civarında, Hardy ve ekibi, bulgularını Jennings ve ailesine sunmak için Nottingham'daki bir hastanenin geriatri kliniğinde bir konferans düzenledi. Hardy'nin hatırladığına göre, sürekli "Tanrıya şükür, beni ıskaladı" diyen bir kız kardeş vardı. Ama Hardy, onunla biraz zaman geçirdikten sonra öyle olmadığını anlamıştı; ailedeki diğer herkes onun da hastalığa yakalandığını zaten biliyordu.

Hardy, Jennings'in ailesinin biraz dindar olduğunu söyledi. Araştırmaya yardımcı olmaları için seçilmiş olabileceğini söyleyip durdular. Hardy, üzüldüler ama katkıda bulundukları şeyden gurur duydular - olması gerektiği gibi, dedi.

Takip eden Şubat ayında, Hardy ve ekibi sonuçlarını yayınladı in Tabiat, dünyaya ipucu vermek APP Mutasyon ve önemi. Jennings ailesinin sahip olduğu Alzheimer hastalığı türü nadirdir ve dünya çapında yalnızca yaklaşık 600 aileyi etkilemektedir. Mutasyonu taşıyan bir ebeveyni olan kişilerin, onu miras alma ve durumu geliştirme şansı %50'dir - eğer yaparlarsa, 65 yaşından önce geliştirecekleri neredeyse kesindir.

Jennings'in kalıtsal Alzheimer hastalığı türü ile tipik olarak 65 yaşından sonra ortaya çıkan çok daha yaygın geç başlangıçlı form arasındaki benzerliklerin ne kadar ileri gidebileceğini kimse bilmiyordu. Yine de, keşif düşündürücüydü.

Ertesi yıl, uzun bir hafta sonu boyunca, Hardy ve meslektaşı Gerald Higgins daktiloda bir dönüm noktası perspektifi "amiloid kaskadı hipotezi" terimini ilk kez kullanan. Hardy, "Temel olarak, bu durumda hastalığa amiloid neden oluyorsa, belki de tüm vakaların nedeni amiloiddir" diyen basit bir makale yazdım. “Sadece yazdım, gönderdim Bilim ve hiçbir değişiklik yapmadan aldılar. Ne kadar popüler olacağını tahmin etmemişti: Şu anda 10,000'den fazla alıntı yapıldı. O ve daha önce yayınlanan bir inceleme Dennis SelkoeHarvard Tıp Okulu ve Boston'daki Brigham and Women's Hospital'da bir araştırmacı olan Dr.

Hardy, o ilk günlere dönüp baktığımda, "Anti-amiloid tedavilerinin sihirli bir mermi gibi olacağını düşündüm" dedi. "Şu an kesinlikle düşünmüyorum. Kimsenin böyle düşündüğünü sanmıyorum.”

Sızdıran Asit Torbaları

Araştırmacılar çok geçmeden amiloid kaskadı hipotezinin güzelliğine ve basitliğine akın etmeye başladılar ve Alzheimer için bir çare olarak plakları hedef alıp onlardan kurtulmaya yönelik kolektif bir hedef ortaya çıkmaya başladı.

1990'ların başında, alan "düşüncesinde yekpare" hale geldi, dedi Nixon. Ama o ve diğerleri ikna olmamıştı. Amiloidin nöronları ancak salgılandıktan ve hücreler arasında birikintiler oluşturduktan sonra öldürdüğü fikri ona, amiloidin nöronların içinde birikip salınmadan önce onları öldürmesi olasılığından daha az mantıklı geliyordu.

Nixon, Harvard Tıp Okulu'nda farklı bir teorinin izini sürüyordu. O zamanlar Harvard, ülkedeki ilk beyin bankalarından birine sahipti. Biri ölüp beynini bilime bağışladığında, dilimler halinde kesilir ve daha sonra incelenmek üzere eksi 80 derecede dondurulurdu. Nixon, "Bu çok büyük bir operasyondu" dedi ve Harvard'ı Alzheimer araştırmaları için bir merkez haline getirdi.

Bir gün Nixon mikroskobu çalıştırdı ve belirli enzimlere karşı antikorlarla lekelenmiş bir beyin dilimine doğrulttu. Mikroskopun ışığında, antikorların hücrelerin dışındaki plaklarda toplandığını görebildi. Son derece şaşırtıcıydı: Söz konusu enzimler genellikle sadece lizozom adı verilen organellerde görülüyordu. Nixon, "Bu bize lizozomun anormal olduğunu ve bu enzimleri dışarı sızdırdığını gösterdi" dedi.

Belçikalı biyokimyacı Christian de Duve1950'lerde lizozomları keşfeden Dr. Lizozomlar, eski molekülleri, organelleri ve potansiyel olarak zararlı yanlış katlanmış proteinler ve patojenler dahil hücrenin artık ihtiyaç duymadığı her şeyi parçalayan asidik bir enzim bulamacı tutan zar kesecikleridir. Otofaji önemli bir süreçtir, ancak nöronlar için özellikle kritiktir çünkü vücuttaki diğer tüm hücrelerin aksine, olgun nöronlar bölünmez ve kendilerini değiştirmezler. Bir ömür boyu hayatta kalabilmeleri gerekir.

Bitişik nöronların parçaları dejenere oluyor ve enzimleri sızdırıyor muydu? Nöronlar tamamen parçalanıyor muydu? Her ne olduysa, plakların sadece nöronlar arasındaki boşlukta biriken ve onları öldüren amiloid ürünleri olmadığını ima etti. Belki de plaklar oluşmadan önce nöronların içinde bir şeyler ters gidiyor olabilir.

Ancak Selkoe ve Harvard'daki diğer meslektaşları, Nixon'ın lizozomal bulgular konusundaki coşkusunu paylaşmadı. Bu fikre düşman olmadılar ve hepsi meslektaş kaldı. Nixon, adını veren Tanzi'nin tez komitesinde bile görev yaptı. APP geni izole eden ve amiloid kaskadı hipotezinin ateşli bir savunucusu haline gelen ilk kişilerden biri olmuştur.

"Bu insanların hepsi arkadaştı. ... Sadece farklı görüşlerimiz vardı, ”dedi Nixon. İyi yapılmış bir iş için tebrik ettiklerini hatırlıyor, ancak "şahsen bunun Alzheimer ile amiloid-beta hikayesi kadar alakalı olduğunu düşünmüyoruz" dedi. Ve açıkçası umursamıyoruz.

Hiçbir Alternatife İzin Verilmez

Nixon, amiloid kaskadı hipotezinin alternatiflerini besleyen tek kişi değildi. Bazı araştırmacılar, cevabın, aynı zamanda Alzheimer hastalığının ayırt edici özellikleri olan ve bilişsel semptomlarla amiloid plaklarından daha yakından bağlantılı olan, nöronların içindeki anormal protein demetleri olan tau yumaklarında yatabileceğini düşündüler. Diğerleri, aşırı veya yanlış yerleştirilmiş bağışıklık aktivitesinin hassas nöral dokuyu alevlendirebileceğini ve ona zarar verebileceğini düşündü. Yine de diğerleri, kolesterol metabolizmasında veya nöronlara güç sağlayan mitokondride işlev bozukluklarından şüphelenmeye başladı.

Ancak, alternatif teorilerin çeşitliliğine rağmen, 1990'ların sonunda, amiloid kaskadı hipotezi, biyomedikal araştırma kuruluşlarının açık ara gözdesiydi. Finansman kuruluşları ve ilaç şirketleri, anti-amiloid tedavilerin ve klinik deneylerin geliştirilmesine milyarlarca dolar akıtmaya başlıyordu. En azından göreceli finansman açısından, alternatifler halının altına süpürüldü.

Nedenini düşünmeye değer. Amiloid hipotezinin ana unsurları, örneğin amiloidin nereden geldiği ve nöronları nasıl öldürdüğü gibi hala bir şifre olsa da, fikir bazı yönlerden muhteşem bir şekilde spesifikti. Bir moleküle işaret ediyordu; bir gene işaret ediyordu; bir stratejiye işaret ediyordu: Hastalığı durdurmak için bu plaklardan kurtulun. Alzheimer belasının sefaletini sona erdirmek isteyen herkes için en azından bir eylem planı sundu.

Buna karşılık, diğer teoriler hala görece şekilsizdi (bunun büyük bir kısmı, çünkü onlar kadar ilgi görmemişlerdi). Ya amiloide dayalı tedavileri takip etme ya da amiloidden daha fazla belirsiz bir şeyi takip etme seçimi ile karşı karşıya kalan tıp ve eczacılık toplulukları, rasyonel seçim gibi görünen şeyi yaptılar.

Hardy, "Hangilerinin test edileceği konusunda bir tür Darwinci fikir yarışması vardı ve amiloid hipotezi kazandı" dedi.

2002 ile 2012 arasında, geliştirilmekte olan Alzheimer ilaçlarının %48'i ve klinik deneylerin %65.6'sı amiloid-betaya odaklanmıştı. İlaçların sadece %9'u, hastalığın potansiyel nedenleri olarak kabul edilen amiloid dışındaki tek hedefler olan tau yumaklarını hedefliyordu. İlaç adaylarının geri kalanı, nöronları dejenerasyondan korumayı ve hastalık başladıktan sonra hastalığın etkilerine karşı yastıklamayı amaçladı. Amiloid kaskadı hipotezine alternatifler neredeyse hiç yoktu.

Keşke amiloid odaklı ilaçlar işe yarasaydı.

Uyuşturucular ve Yıkılan Umutlar

İlaç denemelerinden ve amiloid hipotezinin deneysel testlerinden hayal kırıklığı yaratan sonuçların gelmeye başlaması uzun sürmedi. 1999'da ilaç şirketi Elan, bağışıklık sistemini amiloid proteinine saldırması için eğitmeyi amaçlayan bir aşı yarattı. Ancak şirket, aşıyı alan bazı hastalarda tehlikeli beyin iltihabı geliştiği için denemeyi 2002'de durdurdu.

Sonraki yıllarda, birkaç şirket sentetik antikorların amiloide karşı etkilerini test etti ve bunların, bunları alan Alzheimer hastalarında bilişte herhangi bir değişikliğe neden olmadığını buldu. Diğer ilaç denemeleri, amiloid-beta'yı ana APP proteininden ayıran enzimleri hedef aldı ve bazıları hastaların beyinlerindeki mevcut plakları temizlemeye çalıştı. Bunların hiçbiri umulduğu gibi olmadı.

2017 itibariyle, Alzheimer hastalığını tedavi etmek için 146 ilaç adayı başarısız sayıldı. Sadece dört ilaç onaylandı ve bunlar hastalığın altta yatan patolojisini değil semptomlarını tedavi etti. Sonuçlar o kadar hayal kırıklığı yarattı ki, 2018'de Pfizer Alzheimer araştırmasından çekildi.

Bir 2021 yorum 14 ana denemenin sonuçlarını karşılaştıran sonuçlar, hücre dışı amiloidi azaltmanın bilişi büyük ölçüde iyileştirmediğini doğruladı. Enflamasyon ve kolesterol gibi amiloid dışındaki hedeflere odaklanan denemelerde de başarısızlıklar oldu, ancak bu alternatifler için çok daha az deneme yapıldı ve dolayısıyla çok daha az başarısızlık yaşandı.

"Çok kasvetliydi" dedi Jessica Young, Washington Üniversitesi'nde doçent. Okula giderken, önce hücre biyolojisi, sonra nörobiyoloji ve son olarak özellikle Alzheimer araştırmaları ile uğraşırken, klinik deney başarısız olduktan sonra klinik deney olarak izledi. "Gerçekten bir fark yaratmaya çalışmak isteyen genç bilim adamları için cesaret kırıcıydı" dedi. "Mesela, bunu nasıl aşacağız? Çalışmıyor."

Bununla birlikte, kısa bir parlak nokta vardı. Yazarlar, 2016 yılında Biogen tarafından geliştirilen bir ilaç olan aducanumab'ın erken bir denemesinin, amiloid plaklarını azaltma ve Alzheimer hastalarının bilişsel gerilemesini yavaşlatma konusunda umut vaat ettiğini gösterdi. bildirildi Tabiat.

Ancak 2019'da Biogen, aducanumab'ın işe yaramadığını söyleyerek 3. aşama klinik araştırmasını durdurdu. Ertesi yıl, verileri yeniden analiz ettikten ve aducanumabın denemelerden birinde - mütevazi bir şekilde, bir hasta alt grubunda - işe yaradığı sonucuna vardıktan sonra Biogen, Gıda ve İlaç Dairesi'nden ilaç için onay istedi.

FDA, aducanumabı 2021'de bilimsel danışmanlarının faydalarının risklerinden ağır basamayacak kadar marjinal göründüğünü savunan itirazları üzerine onayladı. Amiloid hipotezine sadık birkaç araştırmacı bile bu karara sinirlendi. Medicare ilacın maliyetini karşılamamaya karar verdi, bu nedenle aducanumab alan kişiler yalnızca klinik deneylerde olan veya ceplerinden ödeyebilen kişilerdir. Başlıca amiloid hipotezine odaklanan otuz yıllık küresel araştırmanın ardından, aducanumab, hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak için altta yatan nörobiyolojiyi hedefleyen tek onaylı ilaçtır.

Nixon, "En güzel hipoteze sahip olabilirsiniz, ancak terapötik etkinlikle sonuçlanmazsa, o zaman hiçbir değeri yoktur" dedi.

"Sadece Bir Deney Daha"

Elbette klinik deneylerin başarısız olması, dayandıkları bilimin geçersiz olduğu anlamına gelmez. Aslında, amiloid hipotezini destekleyenler sıklıkla denenen tedavilerin birçoğunun başarısız olabileceğini, çünkü deneylere katılan hastaların anti-amiloid ilaçları hastalıklarının ilerlemesinde yeterince erken almadıklarını tartışmışlardır.

Bu savunmayla ilgili sorun şu ki, hiç kimse Alzheimer hastalığına neyin neden olduğunu kesin olarak bilmediğinden, müdahalelerin ne kadar erken olması gerektiğini bilmenin bir yolu yok. Risk faktörleri 50 yaşında veya 15 yaşında ortaya çıkabilir. Yaşamın çok erken dönemlerinde ortaya çıkarlarsa, onlarca yıl sonra ortaya çıkacak bir durumun kesin nedenleri midir? Ve bu kadar erken reçete edilmesi gerekiyorsa potansiyel bir tedavi ne kadar yararlı olabilir?

Nixon, "Amiloid hipotezi zaman içinde gelişti, bu nedenle, onun bazı yönlerini sorgulayan yeni bir dizi bulgu olduğunda, farklı bir hipoteze dönüşüyor" dedi. Ancak, hücre dışı amiloid plakların diğer tüm patolojilerin tetikleyicisi olduğu şeklindeki temel önerme aynı kalmıştır.

Alternatif teoriler üzerinde çalışan bir araştırmacı olan Small'a göre, cesaret verici sonuçlar için nefeslerini tutmaya devam eden birkaç amiloid kaskadı destekçisi, "tarafsız bilim adamları olmaktan biraz daha ideolojik ve dindar olmaya geçti" dedi. “Her zaman 'sadece bir deney daha' olan bu tür kendi kendini gerçekleştiren bir dünyadalar. Bilimsel bir anlam ifade etmiyor.”

Ayrıca Small, ilaç denemeleri bocalarken, yeni bilimsel bulguların temel hipotezde de delikler açtığını belirtiyor. Örneğin, nörogörüntüleme çalışmaları, beyinlerinde yoğun amiloid birikintileri ile ölen bazı kişilerin asla bunama veya diğer bilişsel problemlerden muzdarip olmadığına dair önceki otopsi bulgularını doğruluyordu.

Başarısızlıklar aynı zamanda Alzheimer'ın "anatomik uyumsuzluğa" daha fazla önem veriyor. ünlü XNUMX yılı aşkın bir süre önce: Alzheimer hastalığının nöral patolojisinin başladığı iki beyin bölgesi - hipokampus ve yakındaki entorhinal korteks - genellikle en az amiloid plak birikimi gösterir. Small, bunun yerine, amiloid plakların ilk önce hastalığın sonraki aşamalarında yer alan ve çok fazla hücre ölümü göstermeyen frontal kortekste biriktiğini söyledi. Amiloid ve tau birikintilerinin ilk ortaya çıkışı ile hastalıkta görülen nöral ölüm ve bilişsel gerileme arasında onlarca yıl geçebilir ve bu da aralarındaki nedensel bağlantı hakkında soruları gündeme getirir.

Hipotez, geçen Temmuz ayında başka bir darbe aldı. bomba gibi bir makale in Bilim verilerin etkili olduğunu ortaya koydu. 2006 Tabiat kâğıt Amiloid plakları Alzheimer hastalığının bilişsel semptomlarına bağlamak uydurulmuş olabilir. Makalenin iddia ettiği bağlantı, birçok araştırmacıyı o sırada amiloid teorilerini sürdürmeye ikna etmişti. Patira, birçoğu için yeni açıklamanın amiloid teorisinde "büyük bir göçük" yarattığını söyledi.

Aisen, bilimin araştırmacıları farklı yaklaşımlar benimsemeye teşvik etmesi gerektiğini kabul ediyor. "Ama tabii ki, akademik tıpta ve ticari bilimde, herkesin sonuçtan çok beklentisi var" dedi. "Kariyerler cevaba bağlıdır."

Ve amiloid hipotezine dayanan çok şey vardı. Alzheimer hastalığı için tek bir ilaç geliştirmek ortalama on yıldan fazla ve 5.7 milyar dolar alıyor. Nixon, "İlaç şirketleri buna milyarlarca dolar yatırım yaptıklarını söylemekten çekinmiyorlar" dedi.

Belki de bu ağır taahhütler ve amiloid hipotezinin kamuoyunun dikkatini çekme noktasına gelmesi nedeniyle, bazı araştırmacılar, başarısız sicili netleştikten sonra bile onu kabul etme baskısıyla karşı karşıya kaldı.

Travaglini, 2015 yılında Stanford Üniversitesi'nde birinci sınıf yüksek lisans öğrencisiyken, doktora tezinin odak noktası olarak Alzheimer araştırmasına çekildi. Doğal bir seçim gibi geldi: Büyükannesine resmi olarak hastalık teşhisi konmuştu ve ona yardımcı olabilecek bilgiler için tıbbi literatürü taramak için düzinelerce saat harcamıştı. Almakta olduğu hücre biyolojisi dersini veren iki profesörün tavsiyesini aradı.

Travaglini, "'Sınıf projenizi buna odaklamayın' gibiydiler" dedi. Ona, Alzheimer'ın temelde çoktan çözüldüğüne dair güvence verdiler. "Amiloid olacak" dediklerini hatırlıyor. "Önümüzdeki iki veya üç yıl içinde işe yarayacak anti-amiloid ilaçlar olacak. Endişelenme.”

Travaglini daha sonra üçüncü bir profesöre gitti ve o da ona, Alzheimer çözüleceği için değil, "çok karmaşık" olduğu için ondan uzak durmasını söyledi. Bunun yerine Parkinson ile mücadele edin, dedi profesör: Bilim adamlarının bu hastalık hakkında çok daha iyi bir fikirleri vardı ve bu çok daha basit bir problemdi.

Travaglini, Alzheimer hastalığı üzerinde çalışma planlarını rafa kaldırdı ve bunun yerine akciğerin haritalanması üzerine tezini yaptı.

Halihazırda Alzheimer'a amiloid olmayan yaklaşımlara kendini adamış araştırmacılar, çok fazla dirençle karşılaştıklarını söylüyorlar. Small, "amiloid halkının boyunduruğu altında acı çeken" birçok insan olduğunu söyledi. Hibe veya fon alamadılar ve genel olarak gerçekten takip etmek istedikleri teorileri takip etmekten vazgeçtiler.

Weaver, "Orada farklı hikayeler çıkarmaya çalışmak sinir bozucuydu" dedi. Amiloid olmayan çalışması için fon bulmak "zorlu bir mücadele" oldu.

Ne zaman George PerryTexas Üniversitesi'nden bir profesör olan San Antonio, amiloidin nöronların içinden geldiğine dair teorilerini ortaya koydu ve "herkes bundan nefret etti" dedi. “Finans sağlayamadığım için çalışmayı bıraktım.”

Alternatif yaklaşımları yasaklamak için "büyük bir komplo falan yok" dedi Rick LiveseyUniversity College London'da kök hücre biyolojisi profesörü. Ancak, "demans araştırmalarında inovasyonla ilgili bazı sorunlar olduğunu" belirtiyor.

2016 olarak, Christian BehlAlmanya'daki Johannes Gutenberg Üniversitesi Tıp Merkezi'nde biyokimya profesörü olan , Alzheimer hastalığının nedenleri hakkında yeni fikirlerin açık uçlu bir tartışması olan “Amiloidin Ötesinde” adlı bir toplantı düzenlemek için cesur bir adım attı. "Böyle bir toplantı yapma fikrinden hoşlanmayan amiloid alanlarından farklı meslektaşlarımdan kişisel olarak epey eleştiri aldım" dedi.

Büyütülmüş Endozomlar

Engellere rağmen, bazı amiloid-kademeli olmayan araştırmalar 2000'lerin başında önemli ilerlemeler kaydetti. Özellikle milenyumun başındaki kritik bir bulgu, lizozomal açıklamaya olan ilgiyi yeniden canlandırdı.

Nixon'ın laboratuvarında doktora sonrası araştırma görevlisi olan Anne Cataldo, Harvard'ın bağışladığı beyinlerdeki endozom adı verilen organellerin özelliklerini inceliyordu. Endozomlar, hücre zarının altında oturan ve lizozomlara yardımcı olan oldukça dinamik bir vezikül ağıdır. Görevleri, proteinleri ve diğer malzemeleri hücrenin dışından almak, sıralamak ve gitmeleri gereken yere - bazen otofaji için lizozomlara - göndermektir. (Endozomları FedEx'in bir hücre versiyonu olarak düşünün, dedi Young.)

Cataldo, Alzheimer hastalarının beyinlerinde, nöronlardaki endozomların, aldıkları proteinleri işlemek için mücadele ediyormuş gibi anormal derecede büyük olduğunu fark etti. İmha edilmesi planlanan moleküller düzgün bir şekilde etiketlenmez, geri dönüştürülmez veya gönderilmezse, endozomal-lizozomal yoldaki bu bozulma, hem hücrelerin içinde hem de dışında bir dizi sorunu tetikleyebilir. (FedEx kamyon filosunda sıralanmamış, teslim edilmemiş paketlerin biriktiğini hayal edin.)

Endozom büyümesi, iki önemli nokta dışında, artan beyin patolojisinin bir sonucu gibi görünebilirdi: İnceledikleri diğer nörodejeneratif hastalıklara sahip kişilerin beyinlerinde değil, sadece Alzheimer'da meydana geldi. Ve genişleme, amiloid plakları birikmeden önce gerçekleşmeye başladı.

Nixon, "Bu bulgu çok önemliydi," dedi.

Ayrıca Cataldo, henüz Alzheimer semptomları göstermeyen ancak mutasyon taşıyan kişilerde endozomların genişlediğini gösterdi. APOE4, bu da vücutlarının kolesterolü işleme biçimini etkiledi. APOE4 geç başlangıçlı Alzheimer için şimdiye kadar bulunan en önemli genetik risk faktörüdür. (Thor filmindeki süper kahraman rolüyle ünlenen oyuncu Chris Hemsworth'un geçtiğimiz günlerde taşıdığını öğrendiği mutasyondur.) APOE4 Alzheimer geliştirme riskinin iki ila üç kat artması; Hemsworth gibi iki kopyası olan kişilerde risk sekiz ila on iki kat daha fazladır.

Cataldo, Nixon ve meslektaşları bulgularını yayınladı O zamandan beri kanıtlar, nörodejeneratif hastalıklardan toksik moleküllerin parçalanmak yerine lizozomlarda biriktiği "lizozomal depo hastalıkları"na kadar uzanan sorunlarda lizozomal bozulmalara işaret ediyor. Ayrıca, APP'nin nöronlarda amiloid-beta yapmak için bölündüğünde, endozomlarının içinde gerçekleştiği de keşfedildi. Ve çalışmalar, endozomal-lizozomal sistemin yaşlanan hücrelerde rutin olarak yavaşlamaya ve arızalanmaya başladığını göstermiştir - bu gerçek, bu organelleri uzun ömür araştırmaları için sıcak konular haline getirmiştir.

Cataldo 2009'da öldü ve Nixon'ın laboratuvarında ve işbirlikçileriyle birlikte endozomlar üzerinde çalışmak durdu. Ancak Small ve ekibi o zamanlar bu araştırma alanında diz boyu çalışıyorlardı. 2005 yılında onlar kanıt bulundu bazı endozomlarda, retromer olarak bilinen bir protein kompleksinin Alzheimer hastalığında arızalı olabileceği ve nöronlarda amiloid birikmesine neden olan endozomal trafik sıkışmalarını tetikleyebileceği.

Genetiğin İkna Edici Gücü

Nasıl ki Hardy'nin laboratuvarındaki ve diğerlerindeki genetik deneyleri ilk önce amiloid kaskadı hipotezinin ön plana çıkmasına yardım ettiyse, genetik de son 15 yılda alternatif hipotezler için benzer bir şey yaptı. Livesey, "Genetik, insanların bir şeyleri anlamlandırmaya çalışması için kesinlikle bir çapa olarak görülüyor" dedi.

2007'te Başlatma, genomla ilgili büyük istatistiksel çalışmalar, Alzheimer için düzinelerce yeni genetik risk belirledi. Bu genler genel olarak etkilerinde çok daha zayıftı. APOE4, ancak hepsi bir kişinin Alzheimer olma olasılığını artırdı. Ayrıca, hastalığın geç başlangıçlı formlarını, bağışıklık sistemi, kolesterol metabolizması ve endozomal-lizozomal sistem dahil olmak üzere hücrelerdeki çoklu biyokimyasal yollara doğrudan bağladılar. Bu genlerin çoğu aynı zamanda Alzheimer hastalığında en erken aktif hale gelenler arasındaydı. Nixon, bu keşiflerin başkalarının "bunun anlamlı olduğuna" inanmaya başladığı zaman olduğunu söyledi.

Endozomal-lizozomal hipotez sadece daha somut hale gelmiyordu; Alzheimer yapbozunun önemli bir parçası olma olasılığı giderek artıyordu.

Bununla birlikte, amiloid kaskadı hipotezinin destekçileri, yine de genetiğin kendi taraflarında olduğuna inanıyor. Alzheimer riskini artırmak yerine doğrudan Alzheimer'a neden olduğu bilinen tek gen, APP (Jennings ailesinin belası), presenilin 1 ve presenilin 2 proteinleri içindir ve bunların üçündeki mutasyonlar amiloid yığınlarına neden olur. .

Tanzi, "Buna bakıp amiloidin nedensel olmadığını söyleyen herhangi biri ya kafasını toprağa gömüyor ya da ikiyüzlü davranıyor" dedi. “Genetik seni özgür kılacak.”

Ancak çalışmalar, bu genlerin amiloid hipotezine bağlı olmayan şekillerde dahil olabileceğini de öne sürdü. Örneğin, 2010 yılında Nixon ve ekibi rapor presenilin 1'deki mutasyonların lizozomal işlevi bozduğu. Kanıtlar ayrıca üç nedensel genin de endozomların şişmesine dahil olduğunu ileri sürdü.

Nixon, bulguların ne anlama geldiğine dair tartışmalar hala şiddetli, ancak alan "amiloid önemsiz değil, ama tek şey de değil" fikrine doğru kaydıkça, Alzheimer alanındaki birçok araştırmacı ayaklarının altında bir gümbürtü hissediyor. "Artık [gemide] yeterli sayıda insan var, bence mesaj 'Şimdi kendi işini yap'.

Demansın Çiçekleri

Nixon'ın masasında Haziran sayısının bir kopyası var. Nature Neuroscienceve yanında çalışmanın baş yazarı tarafından kendisine verilen, üzerinde sayının kapağının basılı olduğu bir kupa.

Bu sayının kapak yazısında Nixon ve ekibi, amiloid hipotezinin basit versiyonunun yanlış olduğuna ve nöronların daha derinlerindeki bir şeyin temelden arızalı olduğuna dair şimdiye kadarki en güçlü kanıtlardan birini rapor ettiler. Farelerde ve bir avuç insan dokusundaki bulguları takip çalışmalarında doğru çıkarsa, Alzheimer hastalığının kökenlerine ilişkin anlayışımızı kritik bir şekilde değiştirebilirler.

Yeni bir prob kullanarak, genetik olarak Alzheimer hastalığını geliştirmek için indüklenmiş farelerde otofajiye dahil olan lizozomları floresan olarak etiketlediler. Prob, araştırmacıların dev bir konfokal mikroskop altında yaşayan farelerde hastalığın ilerlemesini izlemesine izin verdi. Nixon, ortaya çıkan mikrograflardan ilkinin "şimdiye kadar topladığımız en muhteşem görüntü" olduğunu söyledi. “Gördüğüm hiçbir şeyin aleminin çok dışındaydı.” Beyinde çiçeğe benzeyen yapılar gösterdi.

Bu "çiçekler"in, toksik protein ve molekül birikimleriyle şişkin nöronlar olduğu ortaya çıktı. Ekip üyeleri arasındaki bir yarışmanın ardından ekip, bu nöronlara antik Yunanca çiçek (ánthos) kelimesinden ve zehir için "p" eklenmiş olan "PANTHOS" adını vermeye karar verdi.

Daha fazla çalışma, PANTHOS nöronlarının yanlış giden otofajinin ürünleri olduğunu ortaya çıkardı. Normalde otofajide, sindirim enzimlerini taşıyan oldukça asidik lizozomlar, atık taşıyan veziküllerle birleşir. Füzyon, atığın sindirildiği ve daha sonra hücreye geri dönüştürüldüğü, otolizozom olarak bilinen bir yapıyla sonuçlanır. Bununla birlikte, Alzheimer'lı farelerde, otolizozomlar, amiloid-beta ve diğer atık proteinlerin birikimleriyle şişiyordu. Lizozomlar ve otolizozomlar, enzimlerin atıkları sindirmesi için yeterince asidik değildi.

Nöronlar, her biri daha da büyüyen otolizozomlar yapmaya devam etti. Kısa süre sonra hücre zarının içine giriyorlar ve Nixon'ın gördüğü çiçek şekillerinin "yapraklarını" oluşturmak için onu dışarı doğru itiyorlardı. Tıkanmış otolizozomlar da nöronun merkezinde birikerek oradaki organellerle kaynaşarak plak gibi görünmeye başlayan amiloid fibril yığınları oluşturdu.

Sonunda, otolizozomlar patlar ve toksik enzimlerini serbest bırakarak hücreye zarar verir ve yavaş yavaş öldürür. Ölü hücrenin içeriği daha sonra çevredeki boşluğa sızdı ve yakındaki hücreleri zehirlemeye başladı, bu hücreler de patlamadan önce PANTHOS nöronları haline geldi. Beynin bağışıklık sisteminin bir parçası olan hücreler olan mikroglia, pisliği temizlemek için baskın yaptı, ancak bu süreçte yakındaki nöronlara da zarar vermeye başladılar.

Nixon ve iş arkadaşları başka bir şeyi daha fark ettiler: Geleneksel boyama ve görüntüleme yöntemleriyle, PANTHOS nöronlarının içindeki otolizozomlarda biriken protein kütleleri, hücrelerin dışındaki klasik amiloid plakları gibi görünürdü. Hücre dışı amiloid plakları hücreleri öldürmüyordu çünkü hücreler çoktan ölmüştü.

Keşifleri, anti-amiloid tedavilerinin boşuna olacağını ima etti. Nixon, "Mezarlığa gömülü birinin içindeki bir hastalığı iyileştirmeye çalışmak gibi," dedi. "Plakayı kaldırmak, mezar taşını kaldırmaktır."

İlk bulguları farelerde olduğu için ekip, insan örneklerinde benzer PANTHOS nöronları aradı. Ne arayacaklarını bildiklerinden onları kolayca buldular. Nixon'ın laboratuvarındaki karanlık ve tozlu bir odanın yarısını dolduran eş odaklı mikroskobun kontrollerinin başında oturan araştırmacı bilim adamı, Philip Stavrides insan Alzheimer beyin örneklerinden birinin üzerinde odak alanını yukarı ve aşağı kaydırdı. Zehirli "çiçeklerin" yeşil, kırmızı ve mavilerinin parlak patlamaları mikroskobun ekranını doldurdu.

"Gerçekten çok ilginç bir makale ve amaca bir adım daha yakın" dedi. Charlotte Teunissen, Amsterdam Üniversitesi Tıp Merkezlerinde nörokimya profesörü. Alzheimer hastalığındaki erken bozulma mekanizmalarını anlamak, yalnızca ilaç geliştirmede değil, aynı zamanda biyobelirteçleri belirlemede de yardımcı olabilir, diye ekledi. Perry, gazetenin "olağanüstü" olduğunu söyledi.

Aisen, insanların hangi amiloid formunun en toksik olduğunu ve en çok hasarı nerede yaptığını uzun süredir tartıştığını ve bu çalışmanın hücre içi amiloidin hastalıkta önemli bir rol oynayabileceğine dair yeterli kanıt sağladığını söyledi. Şu anda ilginç olabilecek şeyin, nöropatologların bu anormalliklerin Alzheimer'ın beyinlerinde ne sıklıkta ve kapsamlı bir şekilde ortaya çıktığını kontrol etmesi olacağını söyledi. İlaç tedavisi araştırması için artık "hücreye nüfuz edebilen ve amiloid-beta'yı üreten enzimleri fiilen inhibe edebilen küçük molekülleri keşfetmeye devam etmek için çok daha fazla neden" olduğunu düşünüyor.

PANTHOS makalesi yayınlandığından beri Nixon ve ekibi, Alzheimer hastalarındaki lizozomların neden düzgün asitlenmediğini keşfetmiş olabilir. APP endozomda sindirilirken, yan ürünlerden biri amiloid-beta, diğeri ise beta-CTF adı verilen bir proteindir. Çok fazla beta-CTF, lizozomun asitleştirme sistemini engeller. Nixon, Beta-CTF'nin bu nedenle ilaç geliştirme için genellikle göz ardı edilen başka bir önemli potansiyel hedef olabileceğini söyledi.

Filin Tüm Bölümleri

PANTHOS makalesini yayınladıktan bir hafta sonra, Nixon ve diğer birkaç araştırmacı, Alzheimer hastalığıyla ilgili hakim teorilerin ötesine geçen yeni fikirler için Texas Üniversitesi, San Antonio'da verilen bir ödül olan Oskar Fischer Ödülü'ne layık görüldü.

Ödül başlangıçta Alzheimer hastalığının nedenlerine dair en kapsamlı açıklamayı bulan tek kişiye verilmek üzere tasarlanmıştı. Ancak Nixon, kurucuların sonunda bunu birden fazla ödüle ayırdıklarını, çünkü böylesine karmaşık bir hastalığın "her farklı yönünü yakalamak imkansız" dedi.

Nixon, endozomların proteinleri taşıma ve lizozomların proteinleri temizleme yeteneğindeki sorunları tanımlamasıyla kazandı. Diğerleri, kolesterol metabolizması, mitokondri, nöral kök hücreler ve nöron kimliklerindeki anormallikler konusundaki çalışmaları nedeniyle kazandı.

Patolojideki varsayılan olaylar dizisi belirsizdir; neyin birinci, ikinci veya üçüncü geldiği konusunda çeşitli argümanlar ileri sürülebilir. Ancak endozomları ve lizozomları, bağışıklık sistemini, kolesterol metabolizmasını, mitokondriyi, nöral kök hücreleri ve geri kalanını içeren tüm işlevsiz yollar, tek bir devasa yapbozun iç içe geçmiş parçaları olabilir.

Nixon, "Bence hepsi fil dediğim tek bir varlığa entegre edilebilir" dedi. Örneğin, endozomal-lizozomal disfonksiyonlar, diğer tüm yolları kolayca etkileyebilir ve tek tek hücreler ve beyin boyunca dalgalanan bozulmalar gönderebilir. Ancak işlev bozuklukları iç içe geçerse, Alzheimer hastalığı için tek bir kesin tetikleyici olmayabilir.

Diğer araştırmacılar da Alzheimer hastalığını tek bir hastalıktan çok, birlikte ters giden bir dizi süreç olarak görmeye başlıyor. Bu doğruysa, amiloid gibi bu basamakta yalnızca bir proteini hedefleyen tedavilerin pek fazla terapötik faydası olmayabilir. Ancak bir ilaç kokteyli - mesela filin bacaklarını, kuyruğunu ve hortumuna yönelik bir ilaç - hayvanı yere sermek için yeterli olabilir.

Nixon, yine de çok fazla insanın Alzheimer'a neyin sebep olduğu konusundaki tartışmayı bir ya-ya da sorunu olarak göstermekte ısrar ettiğini söyledi. Endozomal-lizozomal mekanizmanın önemi hakkındaki inançlarının, amiloid-beta'nın hastalıkta herhangi bir rolü olduğuna inanmadığı anlamına gelmesi gerektiğini savunarak onu azarlıyorlar. "Sanki iki ilgili fikri yan yana getiremezsin," dedi.

Alzheimer hastalığında, amiloid-beta bir katil olabilir, ancak hücreyi öldürmede eşit derecede önemli olan bir dizi toksik biriken protein olabilir, dedi. Amiloid-beta, çöp kutusundaki muz kabuğu gibidir. Nixon, "Muz kabuğundan bile daha iğrenç olabilecek bir sürü başka çöp var" dedi.

Small, endozomal-lizozomal hipotez, nöroinflamasyon hipotezi ve amiloid kaskadı hipotezinin bir noktada daha büyük bir teoride birleştirilmesinin en mantıklı olabileceği konusunda hemfikir. "Bunu Occam'ın usturasıyla kesebilirsin," dedi.

Bu daha geniş bakış açısını benimsemenin sonuçları, Alzheimer alanının ötesine geçebilir. Alzheimer hastalığından elde edilen ipuçları, Parkinson hastalığı ve amyotrofik lateral skleroz (ALS veya Lou Gehrig hastalığı) gibi diğer nörodejeneratif bozuklukları ve yaşlanmayı anlamamıza yardımcı olabilir. Tersi de geçerli olabilir: Weaver, içgörülerinin "dünyamıza geçeceğini" umarak ALS ve Parkinson literatürünü de sık sık okur.

Yeni İlaçlar, Yeni Teoriler

Amiloid kaskadı hipotezinin ötesinde açıklamalara duyulan coşku, insanların şu anda test edilmekte olan anti-amiloid ilaçlara olan ilgisini kaybettiği anlamına gelmez. Aisen ve diğer birçok araştırmacı, lecanemab'ın orta düzeydeki başarısı üzerine inşa edebileceğimiz konusunda hâlâ iyimser. İlaçlar, Alzheimer hastalığındaki sorunların yalnızca bir kısmını ele alsa bile, herhangi bir iyileşme hastalar için bir cankurtaran halatı olabilir.

Weaver, "Hastaların bir şeye ihtiyacı var," dedi. "Ve gerçekten bu [fikirlerden] birinin doğru çıkmasını umuyorum."

Uzun yıllar süren ilaç başarısızlıklarından sonra, lecanemab sonuçları Hardy için hoş bir haberdi. Sonuçlar Kasım sonunda Alzheimer Hastalığı Üzerine Klinik Araştırmalar konferansında sunulduğunda hazır bulunabilmek için Londra'dan San Francisco'ya uçtu. Sonuçları evinden çevrimiçi olarak izleyebilirdi, ancak heyecanın bir parçası olmak ve "diğer insanların sonuçlar hakkında ne düşündüğünü duymak" istiyordu.

Hardy, onlarca yıl önce amiloid kaskadı hipotezinin ortaya atılmasına yardım etmiş ve hâlâ onun gücüne inansa da, gelişen fikirlere her zaman son derece açık olmuştur.

2013 yılında Hardy ve ekibi, bağışıklık sisteminde yer alan bir gendeki mutasyonların geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı geliştirme riskini artırabileceğini keşfetti. O zamandan beri laboratuvarının odak noktasını mikroglia çalışmalarına kaydırdı. Amiloid birikintilerinin mikrogliayı doğrudan aktive ederek zarar verici iltihaplanmaya neden olabileceğinden şüpheleniyor.

Pek çok araştırmacıya göre, bağışıklık sistemi, hem amiloid hipotezine hem de diğer fikirlere uyan, Alzheimer için çekici ve esnek bir açıklama sunuyor. Temmuz 2020 sayısında yer alan bir rapor Lancet hava kirliliğinden tekrarlayan kafa travmasına ve sistemik enfeksiyonlara kadar demans için bilinen çeşitli risk faktörlerini sıraladı. Weaver, "Yani, devam ediyor," dedi. “Gece ve gündüz kadar farklılar.”

Onları birbirine bağlayan bağ, diye devam etti, bağışıklık sistemi. Kafanızı vurur ve dokulara zarar verirseniz, bağışıklık sistemi devreye girerek pisliği temizler; Eğer bir virüs size bulaşırsa, bağışıklık sisteminiz onunla savaşmak için uyanır; hava kirliliği bağışıklık sistemini harekete geçirir ve iltihaba neden olur. Weaver, araştırmaların sosyal izolasyonun bile beyin iltihabına yol açabileceğini ve depresyonun bunama için bilinen bir risk faktörü olduğunu gösterdiğini söyledi.

Bağışıklık sistemi ayrıca lizozomal sistemle yakından bağlantılıdır. Young, "Hücrelerin proteinleri içselleştirmek, parçalamak veya geri dönüştürmek için lizozomal yolu nasıl kullandıkları, bir nöroimmün tepkinin nasıl oluşabileceği açısından kritik öneme sahiptir" dedi.

Ancak endozomal-lizozomal ağ da çok hassas bir şekilde ayarlanmıştır ve farklı hücre türlerinde farklı şekilde çalışan çok sayıda hareketli parçaya sahiptir. Young, bunun hedef almayı zorlaştırdığını söyledi. Yine de, önümüzdeki birkaç yıl içinde bu ağı hedef alan bir dizi yeni klinik deney olacağından umutlu. Young, Small ve Nixon, bu ağın farklı yönlerini hedeflemek için çalışıyor.

Amiloid kaskadı hipotezinin cazibesinin bir kısmı, Alzheimer hastalığına basit bir çözüm sunmasıydı. Bu diğer hipotezlerden bazıları, fazladan karmaşıklık katmanları getiriyor, ancak bu, bilim adamlarının ve giderek artan sayıda girişimin artık üstesinden gelmeye istekli göründüğü bir karmaşıklık.

Yardım bekliyorum

Travaglini, doktora çalışmasının geç bir aşamasında Alzheimer araştırmalarına geri döndü. Ekim 2021'de Allen Enstitüsünde hastalıktan ölen insanlardan alınan beyin örneklerini incelemeye başladı. O ve ekibi derliyor Seattle Alzheimer Hastalığı Hücre Atlası - hastalığın beynin çeşitli hücre karışımı üzerindeki etkilerini ayrıntılı olarak açıklayan bir referans. Bu çalışmanın bir parçası olarak, Alzheimer hastalığının ilerlemesi sırasında kortekste yüzden fazla hücre türünün aktivitesindeki değişiklikleri analiz ediyorlar.

Travaglini, "Hastalığın hücresel yüzü çok önemli, çünkü tüm bu moleküler değişiklikleri ve hipotezleri, gerçekte meydana geldikleri hücrenin bağlamına yerleştiriyor" dedi. Bir tabaktaki hücrelerin üzerine amiloid veya tau proteini koyarsanız, hücreler bozulmaya ve ölmeye başlar. "Fakat farklı hücre türlerinin nasıl değiştiği o kadar net değil."

Çalışması, hastalığa karşı en savunmasız nöronların, bilişsel yeteneğimizin çoğunun ortaya çıktığı beyin korteksinde ekstra uzun bağlantılar kuran nöronlar olduğu gerçeği gibi ilginç içgörüler ortaya çıkardı. Bu hücre tipiyle ilgili bir şey, onu hastalığa karşı daha duyarlı hale getirebilir, dedi.

Travaglini ve çalışma arkadaşları, mikroglia gibi hücrelerin sayısında da bir artış gördüler ve bu, nöroinflamasyonun sürecin önemli bir parçası olduğu fikrine daha da fazla kanıt ekledi. Ayrıca, lizozomal-endozomal ağa bağlı genler de dahil olmak üzere, Alzheimer hastalığı olan kişilerin beyinlerinde uygunsuz bir şekilde ifade edilen bir dizi gen ortaya çıkardılar. Sonunda, çalışmaları, belirli hücrelerde işlerin ne zaman ters gittiğinin zamanlamasını ortaya çıkarmaya yardımcı olabilir ve hastalığın en büyük gizemlerinden birini açığa çıkarır.

Travaglini, büyükanne ve büyükbabasını olabildiğince sık ziyaret etmeye çalıştı. Bir süre önce, büyükannesinin destekli yaşayan bir anı evine taşınması gerekiyordu; dedesi de gitti. Travaglini, "Onunla birlikte olmak istedi," dedi.

Üniversitede Philadelphia'da tanıştıklarından beri sürekli arkadaştılar; 60 yılı aşkın bir süre önce, askerlik hizmeti için görevlendirildiği Japonya'da evlendiler. Onun elinden kayıp gittiğini görmek onun için her zaman zor olmuştur, ancak son zamanlarda kendisine de Alzheimer olmasa da bunama teşhisi konduğunda bu daha da zorlaştı. Travaglini, onun hakkında sevgiyle konuşurdu ama sonra “artık benden gerçekten hoşlanmıyor” dedi. Aile ona bunun doğru olmadığını, bunun hastalık olduğunu hatırlatırdı.

1 Aralık sabahı erken saatlerde Travaglini'nin büyükannesi öldü. 91 yaşındaydı.

Alzheimer'ı, torununun ne üzerinde çalıştığını anlayamayacağı kadar ilerlemişti ama büyükbabasının en azından Travaglini'nin demans alanlarında araştırma yaptığını bilme şansı vardı. Travaglini, "Bununla gerçekten gurur duyuyordu," dedi.

Aile desteği, Travaglini gibi araştırmacılar için birden fazla açıdan önemlidir. Milyonlarca aile, sonuçların muhtemelen kendilerine yardımcı olacak kadar yakında gerçekleşmeyeceğini çok iyi bildiklerinden, Alzheimer hastalığının anlaşılmasını ilerletmek için yeni ilaçların ve yeni fikirlerin test edilmesine yardımcı olmak için gönüllü oluyor.

Etkili tedaviler bulunana kadar Patira, yolculuk boyunca ellerinden tutarak ve aileleriyle gelişen ilişkilerinde yön bulmalarına yardımcı olarak, bakımı altındaki demans hastalarını tedavi etmeye devam edecek. Hastalarının en büyük korkusu torunlarını artık tanıyamayacak olmalarıdır. "Kendin için düşünmek acı verici," dedi. "Ve sevdiklerini düşünmek acı verici."

Artık diğer alternatiflere daha açık olan bu alandaki araştırmalar, hem iyi hem de kötü haberlerle ilerlemeye devam edecek. Patira, "Çalışmalar işe yaramasa bile, başarısızlıklardan bir şeyler öğrenirsiniz" dedi. "Bir klinisyen olarak sinir bozucu ama bilim için iyi."

"Carol Sonuçları Biliyordu"

Hardy'nin keşfinden kısa bir süre sonra APP gen, ailesinin Alzheimer'dan bu kadar etkilenmesinin nedeniydi, Carol Jennings, Alzheimer hastalığı araştırmalarını desteklemek ve savunmak için tam zamanlı çalışmak üzere öğretmenlik işinden ayrıldı. Sonraki on yıllarda, Hardy ile ve ardından University College London'daki diğer araştırmacılarla yakın çalıştı.

Jennings hiçbir zaman genetik testi yaptırmadı. APP babası, üç teyzesi ve bir amcasının - ailesindeki 11 kişiden beşinin - Alzheimer hastalığına yakalanmasına yol açan mutasyon. Metodist bir papaz ve tarihçi olan Carol'ın kocası Stuart Jennings, "Yapabileceğimiz hiçbir şey olmadığı için buna değeceğini düşünmedi" dedi. “'Yarın bir otobüsün altında kalabilirim; 30 yıl sonra olacak bir şey için neden endişelenelim?'” İki çocukları da aynı şekilde test edilmedi.

2012 yılında Carol Jennings'e Alzheimer hastalığı teşhisi kondu. 58 yaşındaydı.

Carol Jennings, araştırmacıların bakıp beyninin neden bozulduğunu tam olarak söyleyebilecekleri çok küçük bir grup insandan biri. Hastalığı belirli bir gene bağlı olmayan Alzheimer hastalarının büyük çoğunluğunun beyinleri yoruma daha açıktır.

Stuart Jennings, "İlginç olan şey, erken belirtilerin kötü yaptığı şeylerin daha da kötüye gitmesiydi," dedi. "Yatak odasından banyoya giderken kaybolabileceği konusunda hepimiz şaka yapardık." Sonunda, bu kelimenin tam anlamıyla gerçek oldu. Her zaman ertelemişti, ama çok son dakikada oldu.

Sonra paketleme ve organize etme gibi iyi olduğu şeyler bozulmaya başladı. Resmi bir teşhis alması yıllar aldı, ancak bir kez yaptığında, ilk birkaç gün travmatikti, dedi Stuart, "Carol sonuçların ne olduğunu biliyordu."

Böylece talimat vermeye başladı. Stuart'a, öldüğünde, etkilenen diğer aile üyelerinin beyinleri gibi, beyninin University College London'daki ekip tarafından yönetilen beyin bankasına bağışlanması gerektiğini söyledi. Başa çıkamayacaksa onu evde tutmak zorunda olmadığını, ancak onu temiz tutması gerektiğini söyledi. Tüm küçük detaylar ütülendi. “Harikaydı. Her şeyi organize etti. Ben sadece onu destekledim, gerçekten, ”dedi Stuart.

Onu evde tutmayı başardı ve UCL araştırmacıları Jennings ailesini takip etmeye devam ediyor. Carol ve Stuart'ın oğlu John da artık onlarla yakın işbirliği içinde çalışıyor.

Stuart, Zoom üzerinden konuşurken, Carol soğuk algınlığından yatakta yatarken bazen yanındaki koltuğundan onun başını okşadı. Alzheimer'ı nedeniyle, belirli istemlere evet veya hayır yanıtları vermek dışında artık yataktan kalkamıyor veya konuşamıyor. Sohbet sırasında uykuya dalıyor ve uyuyordu - ama uyanıkken ve röportajı izlerken, sessizmiş gibi hissetmiyordu.

Belki de o anlarda bir yanı sahneye geri dönmüş, Alzheimer hastalığı hakkında ders veriyor, sözcükleri kolaylıkla birbirine diziyor, izleyiciye ilham veriyor ve hayran bırakıyordu. Stuart, konuşmalarında "bu ailelerle ilgili, test tüpleri ve laboratuvarlarla ilgili değil" fikrini vurgulardı. "Uyuşturucu temsilcilerinin duyması bence oldukça güçlüydü."

Carol, hastalığı değiştiren tedavilerin ona yardım etmek için zamanında gelmemesinden rahatsız değildi - ona göre bu küçük bir noktaydı. Stuart, "Carol her zaman bunun çocuklar ve gelecek nesiller için olduğu ilkesi üzerinde çalıştı," dedi.