Hayatı Hızlandıran Nedir? Mitokondri Hücrelere Zaman Ayırabilir | Quanta Dergisi

Nasıl ki farklı yerlerdeki insanlar farklı ritimlerde çalışıyor gibi görünüyorsa, farklı türler de aynısını yapıyor. Kendi hızlarında yaşlanırlar: Bazıları, meyve sineği gibi, geçici besin kaynakları kaybolmadan önce üreyebilmek için yetişkinliğe doğru yarışır; insan gibi yaratıklar ise kısmen büyük, karmaşık bir beyin inşa etmenin bunu gerektirdiği için onlarca yıl içinde yavaş yavaş olgunlaşır. Ve bir embriyonun yaşamının en başında, farklı dokuların ne zaman ve nasıl geliştiğine ilişkin zamanlamadaki küçük ayarlamalar, bir organizmanın biçimini önemli ölçüde değiştirebilir; bu, evrimin yeni türler yaratmak için yararlandığı bir mekanizmadır. Ancak bir organizmanın büyüme temposunu neyin belirlediği bir sır olarak kaldı.

"Gelişimsel zamanlamayı neyin kontrol ettiğine dair bilgimiz, gelişimsel biyolojideki diğer alanların gerçekten gerisinde kaldı" dedi. Margarete Diaz CuadrosBoston'daki Massachusetts Genel Hastanesi'nde gelişimsel tempoya odaklanan araştırmalara liderlik eden Dr.

Gelişim biyologları tanımlamada muazzam bir başarı elde ettiler. düzenleyici gen ağları birbirleriyle konuşan, örneğin bir göz veya bacak oluşturmak için genleri tam olarak doğru zamanda ve yerde açıp kapatan basamaklı geri bildirim döngü sistemleri. Ancak türler arasındaki bu gen ağlarındaki yüksek düzeyde korunmuş benzerlik, gelişimsel zamanlamadaki büyük farklılıklarla çelişiyor. Örneğin fareler ve insanlar, nöronları oluşturmak ve omurgaları oluşturmak için aynı gen setlerini kullanıyor. Ancak bir farenin beyni ve omurgası, bir insanınkinden oldukça farklı bir şekilde ortaya çıkıyor çünkü bu genlerin aktif olduğu zamanlama farklıdır ve bunun neden böyle olduğu da belirsizdir.

"Gen düzenlemesi gelişimsel zamanlamayla ilgili her şeyi açıklamıyor gibi görünüyor" dedi Pierre VanderhaeghenBelçika'daki KU Leuven'de beynin evrimi ve gelişimini inceleyen Dr. "Bu biraz kışkırtıcı çünkü bir bakıma biyolojide her şey doğrudan veya dolaylı olarak gen düzenlemesiyle açıklanmalıdır."

Kök hücre kültüründeki ilerlemeler ve başlangıçta kanseri incelemek için geliştirilen metabolizmayı manipüle edecek araçların bulunması gibi yenilikler sayesinde, yaşamı neyin hareket ettirdiğine dair yeni açıklamalar ortaya çıkıyor. embriyolar ve dokular daha ayrıntılı olarak. Geçtiğimiz birkaç yıldaki bir dizi makalede, önemli bir yayın Haziran ayında, birkaç araştırma ekibi bağımsız olarak gelişim temposu, biyokimyasal reaksiyonların hızı ve bu biyokimyasal reaksiyonların altında yatan gen ekspresyon oranları arasındaki ilgi çekici bağlantılar üzerinde bir araya geldi.

Bulgular ortak bir metronoma işaret ediyor: Hücrenin zaman tutucusu olabilecek mitokondri, yaşamı yaratan ve sürdüren çeşitli gelişimsel ve biyokimyasal süreçlerin ritmini belirliyor.

Bir Nöron Zamanı Tutar

On yıldan fazla bir süre önce Vanderhaeghen, gelişimsel temponun nasıl korunduğuna ilişkin modern çalışmaların temelini atan bir deney yaptı. Nörobiyolog oradaydı Belçika laboratuvarı Petri kaplarında kök hücrelerin yetiştirilmesi ve bunların hücresel boş sayfalardan başkalarıyla bağlantı kuran ve iletişim kuran tam teşekküllü nöronlara olgunlaşmalarının ne kadar sürdüğünü gözlemlemek. Nöron olmaya hazırlanan bu fare ve insan kök hücrelerini karşılaştırarak insan beyninin kökenine ve evrimine dair ipuçları bulabileceğini düşündü.

Fark ettiği ilk şey, fare kök hücrelerinin yaklaşık bir hafta içinde olgun beyin hücrelerine farklılaşmasıydı; bu, büyümeleri üç ila dört ay süren insan kök hücrelerinden daha hızlıydı.

Peki bu hücreler izole bir tabak yerine büyüyen bir beyinde de aynı şekilde gelişir mi? Bunu öğrenmek için, canlı bir fare beynine bir fare nöronu nakletti. Hücre, konakçı farenin nöronlarıyla aynı zaman çizelgesini izledi ve yaklaşık bir hafta sonra farklılaştı. Daha sonra aynı şeyi bir insan nöronuyla denedi ve onu bir fare beynine yerleştirdi. İnsan nöronunun kendi zamanını tutması onu hayrete düşürdü. Kemirgen ortamına rağmen olgunlaşması neredeyse bir yıl sürdü.

Vanderhaeghen, "Bu bize ilk önemli cevabı sağladı; zamanlama mekanizması ne olursa olsun, büyük bir kısmı nöronların kendisinde görünüyor." dedi. "Hücreleri petri kabından çıkarıp başka bir organizmaya koysanız bile, yine de kendi zaman çizelgelerini koruyacaklar."

Yine de birkaç yıl öncesine kadar altta yatan hücresel mekanizma hakkında neredeyse hiçbir şey bilinmiyordu.

Vanderhaeghen bir nöronun yapı taşlarının nereden geldiğini düşünmeye başladı. "Nöron yapmak süper karmaşık bir bina inşa etmeye benziyor" dedi. “İyi bir lojistiğe ihtiyacınız var.” Hücrelerin büyümesi ve bölünmesi için sadece enerjiye değil aynı zamanda bir hammadde kaynağına da ihtiyacı vardır.

Mitokondrinin bu yapı taşlarını sağlayabildiğinden şüpheleniyordu. Organeller bir hücrenin büyümesi ve metabolizmasının anahtarıdır. Enerji üretiyorlar, bu da onlara "hücrenin güç merkezi" adını kazandırıyor ve aynı zamanda amino asitler ve nükleotidlerin yapımı ve gen ifadesinin düzenlenmesi için gerekli olan metabolitleri de üretiyorlar.

Mitokondriye ilişkin klasik görüş, bunların hücrenin ömrü boyunca değişmediği yönündedir. Vanderhaeghen, "Onlar hücredeki hoş, pitoresk küçük sosisler ve enerji sağlıyorlar" dedi. Ama ne zaman o ve Ryohei IwataLaboratuarında doktora sonrası araştırmacı olarak görev yapan bilim insanı, gelişmekte olan nöronları daha yakından incelediklerinde mitokondrinin de gelişmesi için zamana ihtiyacı olduğunu gördüler.

Genç nöronlar, bildirdiler Bilim, az sayıda mitokondriye sahipti ve sahip oldukları mitokondri parçalanmıştı ve çok az enerji üretiyordu. Daha sonra nöronlar olgunlaştıkça mitokondrilerin sayısı, boyutu ve metabolik aktivitesi arttı. Üstelik değişiklikler farelerde insanlardan daha hızlı gerçekleşti. Temel olarak sistem ölçeklendi: Mitokondrinin olgunlaşması, her iki türdeki nöronların olgunlaşmasıyla senkronize kaldı.

Keşif Vanderhaeghen ve Iwata'yı önemli buldu. Ve mitokondrinin türler arasındaki gelişimsel tempodaki büyük farklılıkları yönlendiren sessiz davul sesi olup olmadığını merak etmelerini sağladı.

Omurga Nasıl Büyütülür?

Embriyonik gelişimin temposunu incelemek için kullanılan klasik modellerden biri omurganın desenlenmesidir. Tüm omurgalıların bir dizi vertebral bölümden oluşan bir omurgası vardır, ancak türlerin sayısı ve boyutları farklılık gösterir. Bu nedenle, bu temel omurgalı özelliğine ve bunun hayvanlar alemindeki birçok varyasyonuna yol açan gelişim mekanizmaları hakkında doğal bir soru ortaya çıkıyor.

1997 yılında gelişimsel biyolog Olivier PourquieŞu anda Harvard Tıp Fakültesi'nde olan bilim insanı, ilk olarak omurgalı omurgasını şekillendiren mekanizmayı çalıştıran, segmentasyon saati adı verilen moleküler bir osilatörü ortaya çıkardı. Tavuk embriyoları üzerinde çalışan araştırma ekibi, embriyonik dokudaki her bir vertebral segmentin oluşumu sırasında ritmik olarak ifade edilen kilit oyuncuları belirledi. Segmentasyon saati, gen ekspresyonundaki salınımları tetikleyerek hücrelerin baştan kuyruğa doğru hareket eden bir dalga cephesi sinyaline karşı tepkilerinde dalgalanmalara neden olur. Dalga cephesi duyarlı hücrelerle karşılaştığında bir segment oluşur. Bu şekilde saat ve dalga cephesi mekanizması omurganın periyodik organizasyonunu kontrol eder.

Segmentasyon saatini düzenleyen genler türler arasında korunur. Ancak saat periyodu (bir salınımdaki iki tepe noktası arasındaki süre) öyle değildir. Uzun yıllar boyunca gelişimsel genetikçiler bunu açıklayamadılar: Büyüyen bir embriyodaki saati tam olarak değiştirecek genetik araçlara sahip değillerdi. Böylece 2008 yılı civarında Pourquié, mekanizmayı laboratuvarda daha iyi incelemek için yöntemler geliştirmeye başladı.

O zamanlar "tamamen bilim kurgu gibi geliyordu" dedi. Ancak sonraki on yılda Pourquié'nin laboratuvarı ve dünyanın dört bir yanındaki diğer laboratuvarlar embriyonik kök hücreleri kültürlemeyi öğrendikçe bu fikir daha makul hale geldi. organoidler bile inşa et - bir tabaktaki retina, bağırsak veya mini beyin gibi.

Pourquié ve o zamanlar onun yüksek lisans öğrencisi olan Diaz Cuadros, fare ve insan kök hücrelerinde saati yeniden üretmenin bir yolunu buldu. İlk deneylerde, saat periyodunun farelerde yaklaşık iki saat sürdüğünü, oysa insan hücrelerinde bir salınımın tamamlanmasının yaklaşık beş saat sürdüğünü gözlemlediler. Bu, insanlarda segmentasyon saat periyodunu ilk kez tanımlayan kişiydi.

Diğer laboratuvarlar da kök hücre biyolojisindeki bu ilerlemelerin, gelişimsel zamanlamaya ilişkin uzun süredir devam eden soruların üstesinden gelme potansiyelini gördü. 2020'de, biri liderliğindeki iki araştırma grubu Miki Ebisuya Barselona'daki Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı'nda ve diğeri tarafından James Briscoe Londra'daki Francis Crick Enstitüsü'nden araştırmacılar bağımsız olarak hücredeki temel moleküler süreçlerin gelişim hızıyla aynı hızda ilerlediğini keşfetti. Çalışmalar yayınladılar yan by yan in Bilim.

Ebisuya'nın ekibi, her saat döngüsünü yönlendiren moleküler reaksiyonların (gen ifadesi ve protein bozulması) oranındaki farklılıkları anlamak istedi. Fare hücrelerinde her iki sürecin de insan hücrelerine göre iki kat daha hızlı çalıştığını buldular.

Briscoe bunun yerine omuriliğin erken gelişimine baktı. Segmentasyon saat döngüsü gibi, gen dizilerinin ekspresyonu ve proteinlerin parçalanması da dahil olmak üzere nöron farklılaşma süreci, farelere kıyasla insanlarda orantılı olarak uzadı. Briscoe, "İnsan embriyonik kök hücrelerini kullanarak aynı gelişim aşamasına ulaşmak iki ila üç kat daha uzun sürüyor" dedi.

Sanki her hücrenin içinde bir metronom tik tak ediyormuş gibiydi. Sarkacın her salınımında çeşitli hücresel süreçler (gen ekspresyonu, protein bozulması, hücre farklılaşması ve embriyonik gelişim) tempo tuttu ve zamanında kaldı.

Peki bu, fareler ve insanlar dışındaki tüm omurgalılar için genel bir kural mıydı? Bunu öğrenmek için Ebisuya'nın yüksek lisans öğrencisi Jorge Lázaro fareler, tavşanlar, sığırlar, gergedanlar, insanlar ve marmosetler gibi çeşitli memelilerin hücrelerine ev sahipliği yapan bir “kök hücre hayvanat bahçesi” yarattı. Her türün segmentasyon saatini yeniden ürettiğinde, biyokimyasal reaksiyonların hızının her bir türün segmentasyon saat periyoduyla ritim içinde kaldığını gördü.

Dahası, saatin temposu hayvanların büyüklüğüne göre ölçeklenmiyordu. Fare hücreleri gergedan hücrelerinden daha hızlı salınıyordu, ancak insan hücreleri gergedan hücrelerinden daha yavaş salınıyordu ve marmoset hücreleri en yavaş salınımlara sahipti.

Bulgular, yayınlanan Hücre Kök Hücresi Haziran ayında biyokimyasal reaksiyonların hızının gelişimsel zamanı düzenleyen evrensel bir mekanizma olabileceğini öne sürdü.

Ayrıca moleküler biyolojinin merkezi dogmasının önemli ama gözden kaçan bir yönünün sınırlarını da zorladılar. Diaz-Cuadros, "Transkripsiyon, çeviri ve protein stabilitesinden bahsediyoruz" dedi. Herkes bunların tüm memeli ve omurgalı türlerinde aynı olduğunu düşünüyordu, "ama şimdi söylediğimiz şey, merkezi dogmanın hızının türe özgü olduğu ve bence bu oldukça etkileyici."

Protein Yap veya Kır

O halde saatin, türler arasındaki biyokimyasal reaksiyonların hızını belirleyen bir mekanizmadan kaynaklanması gerekiyor. Teresa Rayon kökenlerini ortaya çıkarmak istedi motor nöronların farklılaşmasını izledim Briscoe'nun yanında çalıştığı Londra laboratuvarında.

Doğru dalga boyunda bir lazer tarafından uyarıldığında parlak bir şekilde parlayan floresan proteini ifade etmek için fare ve insan nöronlarının geliştirilmesini genetik olarak tasarladı. Daha sonra eklenen proteinlerin bozunmasını izledi. Şaşırtıcı bir şekilde, aynı floresan proteinler, nöronların gelişimine ayak uydurarak fare hücrelerinde insan hücrelerine göre daha hızlı parçalandı. Bu ona hücre içi ortamdaki bir şeyin bozulmanın temposunu belirlediğini düşündürdü.

“Bir biyoloğa 'Bir proteinin stabilitesini nasıl belirlersiniz?' diye sorarsanız. size bunun diziye bağlı olduğunu söylerlerdi” dedi, şu anda Cambridge, İngiltere'deki Babraham Enstitüsü'nde kendi laboratuvarını yöneten Rayon. "Ancak durumun aslında öyle olmadığını gördük. Proteinleri parçalayan mekanizmanın rol oynayabileceğini düşünüyoruz."

Ancak kendisi ve grubu yalnızca tek bir hücre tipine bakıyordu. Eğer çeşitli dokulardaki hücre tipleri farklı hızlarda gelişiyorsa, proteinleri de farklı hızlarda mı bozulur?

Michael Dorrity Heidelberg'deki Avrupa Moleküler Biyoloji Laboratuvarı'nda çalışan bir araştırmacı, sıcaklığın gelişimi nasıl etkilediğini düşünerek bu soruyu araştırıyordu. Böceklerden balığa kadar pek çok hayvan, yüksek sıcaklıklarda yetiştirildiğinde daha hızlı gelişir. Şaşırtıcı bir şekilde, sıcak bir ortamda yetiştirilen zebra balığı embriyolarında, bazı hücre türlerinin gelişim temposunun diğerlerinden daha hızlı hızlandığını gözlemledi.

In ön baskı Geçen yıl paylaştığı gönderide, proteinleri üreten ve parçalayan makinelerle ilgili bir açıklamaya odaklanmıştı. Bazı hücre tipleri diğerlerinden daha fazla hacim veya daha karmaşık proteinlere ihtiyaç duyar. Sonuç olarak, bazı hücre türlerinin kronik olarak "bu protein kalite kontrol mekanizmalarına yük getirdiğini" söyledi. Sıcaklık yükseldiğinde, daha yüksek protein ihtiyacını karşılayabilecek kapasiteye sahip olmazlar ve dolayısıyla iç saatleri hızlanıp bu tempoya ayak uyduramaz.

Bu anlamda organizmalar tek bir birleşik saate sahip değildir; birçok doku ve hücre tipi için birçok saate sahiptir. Evrimsel olarak konuşursak, bu bir hata değil, bir özelliktir: Dokular birbirleriyle senkronize olmayan bir şekilde geliştiğinde, vücut parçaları farklı oranlarda büyüyebilir; bu da çeşitli organizmaların ve hatta yeni türlerin evrimine yol açabilir.

Sanki hücrenin iç metronomunun, embriyonik gelişimin temposunu hızlandırmasını veya yavaşlatmasını sağlayan ayar düğmesini keşfetmiş gibiydiler. Pourquié, "Zamanlamadaki bu farklılıkları açıklayan gen düzenleyici mimarideki farklılıklar değil" dedi. Bulgular şunlardı: yayınlanan Tabiat bu senenin başlarında.

Bu metabolik ayar düğmesi gelişen embriyoyla sınırlı değildi. Bu arada Iwata ve Vanderhaeghen, olgunlaşan nöronların metabolik temposuyla oynamak için ilaçları ve genetiği nasıl kullanacaklarını keşfettiler; bu süreç, yalnızca birkaç gün süren segmentasyon saatinin aksine, haftalar veya aylar sürüyor. Fare nöronları enerjiyi daha yavaş üretmeye zorlandığında, nöronlar da daha yavaş olgunlaştı. Tersine, farmakolojik olarak insan nöronlarını daha hızlı bir yola doğru kaydırarak araştırmacılar onların olgunlaşmasını hızlandırabilir. Bulgular şunlardı: yayınlanan Bilim Ocak ayında.

Vanderhaeghen'e göre deneylerinin sonucu açık: "Metabolik hız, gelişimsel zamanlamayı yönlendiriyor."

Ancak metabolizma diğer tüm hücresel süreçlerin yukarı yöndeki düzenleyicisi olsa bile, bu farklılıkların genetik düzenlemeye geri dönmesi gerekir. Mitokondrinin, gelişimsel genlerin veya proteinlerin yapımı, bakımı ve geri dönüştürülmesiyle ilgili mekanizmalarda yer alan genlerin ekspresyonunun zamanlamasını etkilemesi mümkündür.

Vanderhaeghen'in spekülasyonlarından biri, mitokondriden gelen metabolitlerin, genomlardaki katlanmış DNA'yı yoğunlaştıran veya genişleten ve böylece protein oluşturmak üzere kopyalanabilen süreç için gerekli olduğudur. Belki de bu metabolitlerin transkripsiyon hızını sınırladığını ve küresel olarak gen düzenleyici ağların açılıp kapanma hızını belirlediğini öne sürdü. Ancak bu, deneysel olarak açıklanması gereken yalnızca bir fikir.

Ayrıca mitokondriyi neyin harekete geçirdiği sorusu da var. Diaz Cuadros, cevabın DNA'da olması gerektiğini düşünüyor: "Genomlarının bir yerinde, fare ile insan arasında, gelişim hızındaki bu farklılığı kodlayan bir dizi farklılığı olmalı."

"Bu farkın nerede olduğu hakkında hala bir fikrimiz yok" dedi. "Ne yazık ki hâlâ bundan çok uzaktayız."

Bu cevabı bulmak zaman alabilir ve mitokondriyal saat gibi bilimsel ilerleme de kendine has bir tempoda ilerler.

Düzeltmeler, 18 Eylül 2023
Giriş bölümünde, gelişim temposunu yönlendirmeye yardımcı olan şeyin genel metabolizma hızı değil, gen ekspresyonu hızı olduğunu açıklığa kavuşturmak için bir cümle revize edildi. Makale aynı zamanda kök hücre hayvanat bahçesindeki hangi türlerin en hızlı ve en yavaş segmentasyon saati salınımlarına sahip olduğunu düzeltecek şekilde güncellendi.