Sentetik Embriyoların Şimdi ve Gelecekte Yapabilecekleri ve Yapamayacakları

Magdalena Zernicka-Goetz, Kaliforniya Teknoloji Enstitüsü'nde Biyoloji ve Biyoloji Mühendisliği alanında Bren Profesörü ve Cambridge Üniversitesi'nde Kök Hücre Biyolojisi ve Gelişimi Profesörüdür.

Bu röportajda, kök hücreleri kullanarak beyni ve hatta atan kalbi olan embriyo benzeri yapıları bir tabak içinde oluşturmamıza olanak tanıyan teknolojilerdeki son gelişmeleri tartışıyoruz. Bu 'sentetik' embriyoların nasıl oluşturulduğunu ve döllenmiş yumurtalardan yetiştirilen doğal embriyolarla benzerliklerinin sınırlarını araştırıyoruz. Ayrıca hamileliklerin neden başarısız olduğunu, organların sıfırdan nasıl oluşturulacağını ve hatta yaşlanan bedenlerin nasıl gençleştirileceğini anlamamıza nasıl yardımcı olabileceklerini de açıklıyor. Ama önce, bu embriyo modellerini bir kapta her zamankinden daha uzun süre büyütmemize olanak sağlayan temel içgörüyü ortaya koyuyor: Vücudu oluşturacak hücrelerin bunu tek başına yapamayacağı.

---

Sentetik embriyo nedir ve ne için kullanılabilir?

GELECEK: Başlangıç ​​olarak sentetik embriyonun ne olduğunu açıklayabilir misiniz?

MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ: Dürüst olmak gerekirse bu tabiri pek sevmiyorum. Kafa karıştırıcı çünkü insanlar bunun neyden yapıldığını merak edecekler. 

Ama bunu kullanıyoruz çünkü bu bir kısayol yapı taşlarından embriyo benzeri bir yapı sentezlediğimizi söylemek için. Laboratuvarımızda üç tip yapı taşı kullanıyoruz. Bir yapı taşı, yetişkin vücudumuzu oluşturacak her hücre tipinin kök hücresini yansıtır. Buna embriyonik kök hücre denir. Diğer iki yapı taşı ise ekstraembriyonik yapılar olarak adlandırılan kök hücrelerdir. Bunlardan biri meşhurdur, plasentadır. Bebeği, besleneceği annenin vücuduna bağlayan şey budur. Bu ekstraembriyonik yapılardan ikincisi daha az ünlüdür ancak ona yumurta sarısı kesesi denir. Bu, embriyonun içinde büyüyeceği bir tür çuval.

Genel olarak sentetik embriyo modelleriyle yapmak isteyebileceğimiz şeylerden bazıları nelerdir?

Örneğin, bu modellerin gelişimin bazı aşamaları için kritik olan belirli genlerin işlevini anlamak için kullanılabileceğini gösterdik. Örneğin beyin ve göz gelişimi için önemli olan bir genin olduğunu biliyoruz. Ancak gerçek fare embriyo modellerinden tam olarak nasıl çalıştığını bilemiyoruz çünkü tüm süreci başından sonuna kadar bu kadar hassas takip edemiyoruz. Artık embriyonik kök hücreleri kullanabilirsiniz, bu sayede o geni ortadan kaldırabilir ve bu genin gelişim aşaması ve ne için önemli olduğu hakkında daha fazla bilgi edinebilirsiniz. Ayrıca bu genleri farklı zaman noktalarında ortadan kaldırabilir ve sonuçlarını görebilirsiniz. 

Bizim gibi büyüyüp gelişemeyecek ama bize şu anda tam bir gizem olan yaşamın parçalarına dair önemli bir fikir verebilir.

Ayrıca belirli bir ortamın veya belirli metabolitlerin rolüne de bakabiliriz. Örneğin hamile kadınların sinir gelişimine yardımcı olduğu için folik asit almaları tavsiye edilir. Ama tam olarak hangi aşamada önemli, bu gerçekten ne işe yarıyor? 

Bu modellerin aynı erken gelişim aşamalarını simüle ettiği göz önüne alındığında, bu kadar çok hamileliğin neden çok erken sona erdiğini daha iyi anlama fırsatı var mı? 

Evet kesinlikle. Hamile olduğumuzun bile farkında olmadığımız zamanlarda gebeliklerin çoğunun başarısız olduğunu anlamak çok önemlidir. Gelişimin ilk iki haftası oldukça kırılgandır çünkü doğru zamanda başarılması gereken önemli kilometre taşları vardır. 

Öncelikle bahsettiğim bu üç doku için ikisi ekstraembriyonik, biri embriyonik olmak üzere kök hücre üretmemiz gerekiyor. Bunları doğru şekilde yaratmamız gerekiyor, sonra bu dokuların birbirleriyle etkileşime girmesi gerekiyor. Ancak zaman da önemlidir. Hamileliği örneğin 15 aya kadar uzatamazsınız. Bu, belirli kilometre taşlarının belirli zaman noktalarında başarılması gerektiğini göstermektedir.

Bir tek Bir kök hücre türü gerçekten vücudu inşa ediyor, ancak diğer ikisi biraz anne ve baba gibi yol gösterici güçlerdir.

Dolayısıyla bu gelişimsel dönüm noktaları doğru şekilde gerçekleşmediğinde, geciktiğinde veya çok erken gerçekleştiğinde embriyolar kürtajla alınır. Veya bu üç hücre tipi arasındaki iletişim bir şekilde anormal olduğunda veya hiç gerçekleşmediğinde yine embriyolar kürtajla sonuçlanır. Bu yüzden pek çok hamilelik başarısızlıkla sonuçlanıyor. Artık bu modellerle annenin vücudundaki bebeği nasıl koruyabiliriz diye bakabiliyoruz. Bu bir umut ve bu benim için çok önemli bir motivasyon. 

Şunu da vurgulamak isterim ki şu anda sentetik fare embriyo modellerinden bahsediyoruz. Ancak açıkçası bu, insan embriyosunun üç boyutlu modellerini oluşturmak için bir çeşit prototip ama o zaman bile gerçekte bir insan embriyosu olmazdı. Bizim gibi büyüyüp gelişemeyecek ama bize şu anda tam bir gizem olan yaşamın parçalarına dair önemli bir fikir verebilir.

Peki sentetik insan embriyo modellerinde ve hatta in vitro insan embriyolarının yetiştirilmesinde neredeyiz?

Yani henüz insan embriyosu modelleri mevcut değil. Bildiğim kadarıyla henüz insan kök hücrelerinden oluşan embriyo benzeri bir yapı yok. Kök hücreden türetilmiş fare embriyo modelleri oluşturmaya başladığımızda birçok kişi bunu neden insan kök hücreleriyle yapmadığımızı sordu ve eminim ki birçok meslektaşım da insan kök hücrelerini kullanarak benzer bir model oluşturmaya çalışmaktadır. Ama bu önemsiz değil. Öncelikle insan kök hücreleri ile fare kök hücreleri aynı şekilde gelişmez. Kültürde muhafaza edilebilmeleri için farklı koşullara ihtiyaçları vardır. Bunu nasıl yapacağımızı gerçekten bildiğimizden emin olmak için fare modeli bir prototip olacak. 

Yine de birçok insan, biz dahil, üç boyutlu dokular veya embriyo parçaları oluşturmak için kültürdeki insan kök hücrelerini kullanın. Bunları örneğin amniyotik boşluğun (amniyotik sıvıyı içeren kapalı kese) nasıl oluştuğunu anlamak için kullanırız. Yanlış gittiğinde gelişimini düzeltebilecek miyiz?

Ancak bu, insan embriyosunun yalnızca bir parçası; rahim duvarına yerleşmenin erken aşamalarındaki bir model. Şu anda insan embriyolarını ancak sözde 14. güne kadar kültürleyebiliyoruz. geçemediğimiz sınır. 

Laboratuvarda embriyo benzeri yapılar oluşturma

Bu büyüleyici. Peki fare sentetik embriyosunu nasıl yaratacaksınız?

Bu sentetik embriyo modellerini laboratuvarımızda oluşturma şeklimiz benzersizdir. Bu yaklaşımı, embriyonun doğal yaşamda kendini nasıl oluşturduğunu anlayarak geliştirdik ve embriyodan aldığımız dersleri laboratuvarda bir petri kabında bu süreci taklit etmek için kullandık. 

Bu yüzden üç tip kök hücreyi kullanıyoruz. Bunları doğru oranlarda bir araya getirmeye, üç tip hücrenin ve bunlardan oluşacak hücrelerin mutlu olması ve birbirleriyle iletişim kurmak istemesi için doğru ortamı yaratmaya çalışıyoruz. 

Önemli olan da bu: Bir değil üç tip hücre kullanmak çünkü normalde gelişim üç tip hücre arasındaki etkileşim yoluyla gerçekleşir. Sadece Bir kök hücre türü gerçekten vücudu inşa ediyor, ancak diğer ikisi biraz anne ve baba gibi yol gösterici güçlerdir.

Bunu daha önce hiç böyle tanımlamamıştım ama bu şekilde düşünebilirsiniz çünkü diğer iki hücre türü talimatlar ve sinyal bilgileri sağlar, ama aynı zamanda embriyonun beslenmesi için bir tür yuva da inşa ederler.

Biraz geriye saralım. Bu alan son birkaç yılda çok ilerleme kaydetti. Bu embriyo modelinin oluşturulmasına yönelik ilerleme açısından gerçekten önemli dönüm noktalarının neler olduğunu bana söyleyebilir misiniz?

Çok iyi bilinen iki gerçeği söylemem gerekiyor. Birincisi, embriyonik kök hücrelerin kültürde tutulabilmesi ve kültürde süresiz olarak çoğalabilmesidir. Bu, Nobel Ödülü'nü alan Martin Evans'ın keşfiydi. Bu hücrelerden birkaçını alıp embriyoyla bir araya getirirseniz yetişkin dokularına katkıda bulunabileceklerini biliyorduk.

Kök hücrelerin bu sihirli potansiyele sahip olduğunu biliyorduk. Ancak bilmediğimiz ve yaklaşık 10 yıl önce çığır açan şey, ev sahibi embriyo olmadan yalnızca bu hücrelerden embriyolar oluşturup oluşturamayacağımızdı. Tabii ki birdenbire olmadı, adım adım oldu. Ancak bunu nasıl yapacağımızı ilk olarak embriyonun bunu nasıl yaptığını gözlemleyerek öğrendik.

Özellikle insanlar için hakkında çok az şey bildiğimiz, embriyo implantasyonu aşaması adı verilen, çok erken bir gelişim aşaması vardır. Bu aşamadan önceki gelişimin ilk birkaç günü oldukça iyi çalışıldı. Bahsettiğim üç hücre türü bu ilk birkaç gün içinde ortaya çıkar. 

[Bu] modeller sadece embriyogenezi anlamamız için önemli değil, aynı zamanda yetişkin organlarımızı oluşturan belirli dokuların oluşumunu anlamamız için de önemlidir. Yerine getirilmesi gereken temel kuralları belirlemeye çalışıyoruz.

Bu üç tip hücre oluştuktan sonra birbirleriyle konuşmaya başlarlar. Ancak nasıl iletişim kurdukları pek bilinmiyordu çünkü bu, implantasyon adı verilen süreçte embriyonun annenin vücudunu istila ettiği dönemdir. Bu süreci in vitro olarak taklit edemediğimiz için gözlemleyemedik. Dolayısıyla ilk adımımız, bu aşamadan geçerek gerçek embriyoları, fareleri ve insanları kültürlemenin bir yolunu geliştirmekti. laboratuvarda.

Bunu başarır başarmaz hücreleri takip edebildik, etiketleyebildik ve çoğaldıkları ve birbirleriyle etkileşime girdikleri zamanı belirlemek için onları takip edebildik. Bu olayları takip ettiğimizde artık üç dokuyu temsil eden kök hücrelerle bu olayları taklit edebilecek kadar bilgi sahibi olduğumuzu fark ettik. 

Bu bir yolculuktu ve ilk ve en önemli dönüm noktası embriyonun bunu nasıl yaptığını çözmekti. Özellikle embriyonun iki ekstraembriyonik dokudan talimat aldığını fark etmek. Şu ana kadar, Embriyonik hücrelere farklı ekstraembriyonik hücre kombinasyonları ekleyerek beş model oluşturduk. ilk model 2014 yılında yayınlandı ve son model az önce yayınlandı.

Bana bir sonraki adımdan bahset. Bu yeni modelle embriyoların ne kadar ilerlediği ve içlerinde neler görebileceğiniz açısından neler başarıldı? Peki embriyoya dönüşen döllenmiş bir yumurtayla karşılaştırıldığında nasıl görünüyorlar?

Son model artık kafa, kalp ve somitlerin (vücut eksenleri boyunca uzanan bölümler) oluştuğu ana kadar gelişir. Bu inanılmaz çünkü bu embriyo benzeri yapıların bu kilometre taşlarını başarmaya yetecek kadar iyi olup olmadığından emin değildik. Beynin tüm ataları oradadır ve kalp yapısı atar ve kan pompalar. 

Erken embriyodan alınan dersler bize dokuları nasıl gençleştireceğimizi de öğretebilir, çünkü embriyonik dokular genç dokulardır.

Peki doğal embriyolara ne kadar benziyorlar? Çok benzerler ama aynı değiller. Bu çok ilginç, çünkü o zaman belirli bir doku veya organ tipini mükemmel hale getirmek için yerine getirmemiz gereken temel prensipleri anlamak için neredeyse aynı olan ve olmayan modellerin gelişimini takip edebilirsiniz.

Bu nedenle bu modeller sadece embriyogenezi anlamamız açısından önemli değil, aynı zamanda yetişkin organlarımızı oluşturan belirli dokuların oluşumunu anlamamız açısından da önemli. Bu etkinliklerin doğru bir şekilde gerçekleştirilebilmesi için yerine getirilmesi gereken temel kuralları belirlemeye çalışıyoruz. Neler olup bittiğini anlamaya başlayabilirsiniz ve embriyonun kendisini inşa etmesine izin verdiğiniz için, bu sürecin mekanizmalarını ve bunların ne zaman ters gittiğini çözebilirsiniz.

Sentetik embriyoların nereye gidebileceği

Kişisel olarak bu modellerle ne yapmak istediğiniz hakkında bana biraz daha bilgi verin. Ele almak istediğiniz belirli sorular veya zorluklar var mı?

Başlıca ilgi alanlarım iki yönlüdür. Birincisi yaşamın nasıl yaratıldığını anlamaktır. Bu modeli, hücrelerin kendimiz kadar karmaşık bir şey inşa etmek için birbirleriyle ilk kez iletişim kurduğu, yaşamın bu gizemli aşamasını gerçekten anlamaya çalışmak için kullanıyorum. Ancak bu aynı zamanda gebeliklerin çoğunluğunun başarısız olduğu zamandır. Bunu anlayabilirsek gelecekte bu başarısızlıkların önlenmesine yardımcı olabiliriz. Bu bizim umudumuzdur.

Bu biraz ev inşa etmeye benziyor, değil mi? Kendilerini çözmek için yapı taşlarına güvenmezsiniz.

Erken embriyodan alınan dersler bize dokuları nasıl gençleştireceğimizi de öğretebilir, çünkü embriyonik dokular genç dokulardır. Yani bize organlarımızı ve dokularımızı inşa etmeyi öğretiyor. Umarım bunlardan gelen bilgi çalışmalar - adım adım - organ nakli için veya yetişkin vücudumuzdaki organların başarısız olması durumunda onarılması için kullanılacaktır.

Bu modellerin geliştirilmesini ve kullanılmasını engelleyen teknik veya bilimsel anlayışımız açısından mevcut engeller var mı?

Evet, esas olarak embriyo benzeri yapılar yaratma teknolojisi var. Bu üç tip kök hücreyi bir araya getirdiğimizde uygun embriyoyu oluşturmak için aralarındaki kuvvetlere güveniriz. Bazen bu iyi gidiyor, bazen de pek iyi gitmiyor. Yapıların bu değişkenliğini görüyoruz. Dolayısıyla bu olayları daha iyi kontrol etmek için araçlar geliştirmemiz gerekecek. 

Mesela şu anda katıldığım bu konferansta bir meslektaşımla optogenetik konusunu tartışarak vakit geçirdim. Işığı kullanarak hücrenin belirli tepkilerini uyarabilir. Peki, bu optogenetik yaklaşımları kendi kendini organize etme sürecini yönlendirmemize yardımcı olması için kullanabilir miyiz? 

Süreci ne şekilde yönlendirmek?

Belirli olayların mühendisliğini yapmak. Örneğin, hasarlı olanların yerini alabilecek doku ve organları yaratmayı düşündüğümüzde, bunu verimli bir şekilde yapabilmek için onları nasıl tasarlayabileceğimizi anlamamız gerekir. Bu biraz ev inşa etmeye benziyor, değil mi? Kendilerini çözmek için yapı taşlarına güvenmezsiniz. Veya bir bina mükemmelden azsa bu kabul edilemez. Kalite kontrolünü sağlamak için inşaat sürecine rehberlik etmek istiyoruz. 

Yani henüz mühendis veya mimar olabilecek durumda değiliz. Biz bunun yerine embriyonun kendini inşa etmesine, bu süreci anlayıp takip etmesine, yardımcı olmasına veya rahatsız etmesine ortam yaratmaya çalışıyoruz. Ancak henüz doku mühendisliği sürecinde değiliz. Doku mühendisliği çok ama çok önemli ve organ değişimlerinin geleceği bu olacak. Pek çok hasta karaciğer naklini veya başarısız olan diğer organları bekliyor ve bu gerçekten trajik. Eğer çalışmalarımızdan elde ettiğimiz bilgileri kullanarak bu organları oluşturup onarabilirsek bu kesinlikle inanılmaz olacaktır. Bizim yaptığımız ve meslektaşlarımın çoğunun yaptığı şey (doku biyomühendisliği olarak adlandırılan) gelecekte nereye varacağıdır.

30 Ağustos 2022'de yayınlandı