Дослідники зустрічаються в Лондоні, щоб обговорити шляхи переміщення FLASH-променевої терапії з фундаментальних досліджень у клініку
Променева терапія FLASH – доставка терапевтичного випромінювання з надвисокими потужностями дози – є предметом великої уваги дослідників і лікарів у всьому світі. Ця техніка дозволяє зберегти здорові тканини, одночасно ефективно вбиваючи ракові клітини, але залишається багато питань щодо того, як працює ефект FLASH, як оптимізувати доставку випромінювання та як – і чи варто – застосовувати лікування FLASH у клініці.
Гаряча на п'ятах FRPT 2022 конференції в Барселоні Інститут фізики провів одноденну зустріч у Лондоні під назвою: Надвисока потужність дози: миттєва трансформація радіотерапії? Доповідачі на заході мали на меті відповісти на деякі з наведених вище запитань і поінформувати аудиторію про останні дослідження FLASH у Великобританії.
Що ми знаємо?
Першими спікерами дня були Бетані Ротвелл з Університету Манчестера та Мета Лоу з Крісті, який представив концепцію FLASH і пояснив, що ми зараз знаємо та чого не знаємо про цю техніку. «Велике питання у FLASH полягає в тому, чому виникає щадний ефект, який механізм?» сказав Ротвелл.
Розглядаючи ряд доклінічних досліджень, проведених на сьогоднішній день, у яких спочатку використовували електронні промені, потім перейшли на протони та фотони, а нещодавно навіть включили іони вуглецю та гелію, Ротвелл зазначив, що експерименти продемонстрували різні рівні збереження нормальної тканини з різними факторами, що змінюють дозу. між приблизно 1.1 і 1.8, і немає ефекту зміни пухлини. Дослідження також показують, що для індукції спалаху необхідні високі дози, 10 Гр або вище, і що оксигенація відіграє важливу роль.
Зосереджуючись на FLASH на основі протонів, Лоу розглянув деякі практичні міркування клінічної трансляції. «У нас є умови для FLASH, яким ми повинні відповідати, але також маємо відповідати клінічним вимогам», — пояснив він. Він описав деякі наслідки вимоги до високих потужностей дози та потенційної наявності порогу дози, якого необхідно досягти.
Для олівцевого сканування, наприклад, використовується деградатор для зміни енергії пучка протонів; але результуюче розсіювання та необхідна колімація можуть вплинути на потужність дози. Лоу зазначив, що у дослідженні FAST-01 – першому в світі клінічному дослідженні FLASH на людях – використовувалися протони в режимі передачі (де промінь проходить через пацієнта, а не зупиняється на піку Брегга). «Ми відмовилися від певної конформності, щоб підтримувати високу потужність дози», — пояснив він.
Лоу підкреслив, що протони є перспективним способом доставки FLASH, оскільки обладнання вже придатне для створення високих потужностей дози. Але необхідно ретельно розглянути, чи доцільними є поточні підходи до планування та реалізації. Чи слід променеву терапію FLASH проводити фракціями та скільки? Чи могли б ми доставити пучки з різних напрямків у кожну фракцію? «Нам потрібно спиратися на існуючі клінічні процедури, щоб не втратити наявні переваги», — сказав він. «Потрібно багато роботи».
Дослідження з електронами
Крістоффер Петерссон розповів присутнім про дослідження, які проводяться в Оксфордському університеті. Він також описав деякі проблеми, пов’язані з використанням FLASH у клініці, включаючи визначення конкретних параметрів променя, необхідних для індукції FLASH, і розуміння радіобіологічних механізмів, що лежать в основі, – і наголосив на необхідності отримання додаткових доклінічних даних.
Для досягнення цієї мети оксфордська команда використовує спеціальний лінійний прискорювач електронів на 6 МеВ, який може доставляти електронні пучки з потужністю дози від кількох Гр/хв до кількох кГр/с, для виконання доклінічних експериментів FLASH. Петерссон описав деякі приклади досліджень, проведених на системі, включаючи опромінення всього живота мишей, які підтвердили збереження FLASH нормальної тканини кишечника. Дослідження впливу різних параметрів на результат лікування показало, що хоча структура імпульсу, яка використовується для доставки FLASH, може мати ефект, найважливішим параметром є середня потужність дози.
Дивлячись у майбутнє, Петерссон розглядає інший підхід. «Я думаю, що якщо FLASH має великий вплив на клініку, нам потрібно перейти до мегавольтних пучків фотонів», — сказав він. Поточні налаштування команди дозволяють використовувати FLASH з фотонами мегавольтності, причому потужність дози FLASH досягається на глибині від 0 до 15 мм. Нова установка тріодної гармати забезпечить більший і гнучкіший вихід, зазначив він.
Моніторинг відповіді
Серед інших доповідачів зустрічі Девід Фернандес-Анторан з Кембриджського університету, який описав новаторство пробірці Тривимірна культуральна система для аналізу короткострокової та довгострокової відповіді на лікування FLASH. Ці тривимірні культури, відомі як епітеліоїди, можна створювати з різних клітин, у тому числі ракових і нормальних мишачих і людських епітеліальних тканин, і зберігати їх протягом року. Фернандес-Анторан працює з командою з Манчестерського університету, щоб перевірити вплив протонного опромінення FLASH на зразки.
Анна Субіел і Рассел Томас з Великобританії Національна фізична лабораторія розповів делегатам про нещодавню розробку NPL першого в світі портативного первинного стандартного калориметра для абсолютної дозиметрії протонних пучків. Перевага калориметрів полягає в тому, що вони не залежать від потужності дози та лінійно залежать від дози в діапазоні надвисокої потужності дози, що робить їх ідеальними для вимірювання короткочасних поставок високих доз, таких як FLASH. Дійсно, як пояснив Субіел, первинний стандартний протонний калориметр NPL був успішно використаний у протонному пучку FLASH у дитячій лікарні Цинциннаті до початку клінічного випробування FAST-01.
Еліз Конрадссон з Університету Лунда у Швеції розповів про використання променевої терапії FLASH для лікування домашніх тварин зі спонтанним раком. «Ми хотіли підтвердити FLASH у клінічно відповідній установці, тож розпочали співпрацю для лікування ветеринарних пацієнтів», — пояснила вона, зазначивши, що собак можна лікувати з такими ж радіаційними якостями та розмірами поля, як і людей. Вона вказала на подвійну користь такого підходу: пацієнти отримують розширену діагностику та лікування, а дослідники отримують корисну клінічну інформацію.
Команда Лунда використовує модифікований лінійний ускорювач для доставки електронних пучків 10 МеВ із потужністю дози понад 400 Гр/с. Конрадссон описав випробування зі збільшенням дози у пацієнтів із раком у собак із застосуванням однієї фракції FLASH, у результаті якого було зроблено висновок, що цей підхід є здійсненним і безпечним, з відповіддю у більшості пацієнтів і максимальною переносимою дозою 35 Гр.
Конрадссон також описав використання променевої терапії з поверхневим наведенням для управління рухами під час лікування FLASH пацієнтів із собаками. «Я справді вважаю, що ветеринарні пацієнти можуть допомогти нам усунути розрив у перекладі», — сказала вона аудиторії.
В клініку?
День завершився дебатами щодо того, чи готовий FLASH до клініки. Перший спікер, Ран Маккей від The Christie, не думає, що це так. Він розповів аудиторії, що відвідав FRPT 2022, сподіваючись зрозуміти механізми, що лежать в основі FLASH, але насправді повернувся з «топ-10» потенційних варіантів, починаючи від рекомбінації вільних радикалів до пошкодження ДНК, активних форм кисню до впливу локального кисню. споживання. «Тож чи можете ви провести променеву терапію FLASH з усією цією невизначеністю щодо механізмів FLASH?» запитав він.
Незважаючи на те, що FLASH призначали пацієнтам, включаючи лікування одного пацієнта з раком шкіри та дослідження FAST-01 proton FLASH метастазів у кістках, Маккей зазначив, що «це досить безпечні початкові точки».
Маккей стверджував, що наразі незрозуміло, як призначити курс ефективної променевої терапії FLASH, і ми недостатньо розуміємо потужність дози, необхідну для індукції FLASH, або ключові параметри, які потрібно оптимізувати в плані лікування. Оскільки залишилося так багато запитань, він запитав, чи готові ми перейти до рецептів, які покладаються на FLASH для нормального збереження тканин. «Ми повинні бути обережними в тому, як просуватися вперед до більш широкого застосування променевої терапії FLASH», – сказав він.
Іншою проблемою є відсутність відповідних апаратів для лікування, без клінічного пристрою з позначкою CE для доставки FLASH. «Ми можемо постачати лише згідно з винятком досліджуваних пристроїв, наданим у США для протонних машин одного виробника», — сказав Маккей. Він також зазначив, що зараз також немає способу перевірити доставку FLASH в природних умовах. «Насправді ми забезпечуємо високу потужність дози й сподіваємось викликати FLASH», — пояснив він. «Але в FAST-01 немає нічого доказу того, що ми передали FLASH, ми сподіваємося, що FLASH був викликаний, але не маємо доказів».
Фотони, протони чи електрони: що принесе FLASH променеву терапію в клініку?
Аргументація того випадку, що FLASH готова для клініки була Рікі Шарма від Varian і University College London, який раніше розповів делегатам про Клінічні дослідження FAST-01 і FAST-02.
Шарма припустив, що, хоча ми можемо не знати точних механізмів, що лежать в основі FLASH, може бути необов’язковим повністю розуміти це до раннього впровадження. Занепокоєння щодо ризиків для пацієнтів, які підлягають дослідженню, будуть вирішені регуляторними органами, сказав він, зазначивши, що клінічні випробування вже отримали регуляторне схвалення, і що довгострокове спостереження вбудоване в ці дослідження. Він зазначив, що було опубліковано понад 200 доклінічних досліджень, у тому числі рецензовані статті в журналах із високим ступенем впливу. Жодне з цих досліджень не показало, що FLASH може зберегти пухлину.
«Чи готовий FLASH для клініки? Я б сперечався, що це вже в клініці», – підсумував Шарма. «Чи готовий він до схвалення CE або FDA? Ні це не так. Але він готовий до клінічних випробувань, перші кроки вже зроблено».
І глядачі погодилися з Шармою, піднявши руки, дійшовши висновку, що FLASH справді готовий до клініки. Гарне завершення надзвичайно насиченого дня.
