Усі живі клітини живляться, перекидаючи енергетичні електрони з одного боку мембрани на інший. Мембранні механізми для досягнення цього є, у певному сенсі, такою ж універсальною особливістю життя, як генетичний код. Але на відміну від генетичного коду, ці механізми не всюди однакові: дві найпростіші категорії клітин, бактерії та археї, мають мембрани та білкові комплекси для виробництва енергії, які хімічно та структурно відрізняються. Через ці відмінності важко здогадатися, як найперші клітини задовольняли свої потреби в енергії.
Ця таємниця привела Нік Лейн, професор еволюційної біохімії в Університетському коледжі Лондона, до неортодоксальної гіпотези про походження життя. Що, якби життя виникло в геологічному середовищі, де електрохімічні градієнти через крихітні бар’єри виникли природним шляхом, підтримуючи примітивну форму метаболізму, поки клітини, як ми їх знаємо, еволюціонували? Місце, де це могло бути можливим, напрошувалося саме собою: лужні гідротермальні джерела на глибокому морському дні, всередині високопористих скель, які майже схожі на мінералізовані губки.
Лейн дослідив цю провокаційну ідею в Різноманітність журналу документи, і він торкався цього в деяких своїх книгах, наприклад Життєве питання, де він написав: «Вуглецевий та енергетичний метаболізм керується градієнтами протонів, саме те, що вентиляційні отвори надають безкоштовно». Він описує ідею більш детально для широкої публіки у своїй останній книзі, Трансформер: глибока хімія життя і смерті. На його думку, метаболізм є центральним у житті, і генетична інформація виникає природним шляхом з нього, а не навпаки. Лейн вважає, що наслідки цього розвороту стосуються майже всіх великих таємниць біології, включаючи природу раку та старіння.
Теорія Лейна все ще залишається лише однією з багатьох у уривчастій галузі вивчення походження життя. Багато вчених, якщо не більшість, відстоюють теорії, з яких почалося життя самовідтворювані суміші of РНК та інші молекули, і що він виник на поверхні Землі або поблизу неї, живлячись сонячним світлом. Дослідження гідротермальних джерел як тиглів для життя процвітали протягом останніх десятиліть, але деякі з них сприяють жерла вулканів у прісній воді, не глибокі отвори на морському дні. Проте, хоча пояснення Лейна не відповідає на всі питання про те, як зародилося життя, воно стосується складних питань про те, як міг відбутися енергоємний синтез білків та інших важливих біомолекул.
Дослідження того, як потреба в енергії вплинула та стримала еволюцію життя, завжди була центральною темою кар’єри Лейна як науковця — на його рахунку понад 100 статей у рецензованих журналах — і наукового письменника. У 2015 році Лейн отримав нагороду Біохімічного товариства за внесок у науку про життя, а в 2016 році Лондонське королівське товариство вручило йому свою Премія Майкла Фарадея за передові досягнення в донесенні науки до громадськості.
Quanta нещодавно спілкувався з Лейном у його домі в Лондоні за допомогою відеоконференції. Інтерв’ю було скорочено та відредаговано для ясності.
У вашій книзі стверджується, що потік енергії та матерії структурує еволюцію життя та є метаболізмом "викликає існування генів." Яка найпереконливіша причина вважати, що спочатку розвинувся метаболізм, а не генетична інформація?
Пуристичний погляд на «спочатку інформацію» — це світ РНК, де певний процес у навколишньому середовищі утворює нуклеотиди, а нуклеотиди проходять через процес, який змушує їх з’єднуватися в полімерні ланцюги. Тоді ми маємо популяцію РНК, і вони винаходять все, тому що вони здатні як каталізувати реакції, так і копіювати себе. Але тоді як РНК винайшли весь метаболізм, клітини, просторову структуру тощо? Гени насправді цього не роблять навіть сьогодні. Клітини походять із клітин, а гени йдуть разом. То чому гени зробили це на самому початку?
І як би вони це зробили? Скажімо, є 10 кроків у біохімічному шляху, і будь-який крок сам по собі не приносить великої користі. Кожен продукт на шляху повинен бути корисним для його розвитку, що не так. Виглядає так складно розвинути навіть один шлях.
Яка альтернатива?
Альтернативою є те, що ці речі відбуваються спонтанно за сприятливих умов, і ви отримуєте дуже невелику кількість взаємоперетворень від одного проміжного продукту до наступного проміжного продукту на всьому цьому шляху. Це було б не дуже багато, і це не було б дуже швидко порівняно з реакціями, які каталізуються ферментами, але це було б там. Потім, коли ген виникає на пізнішому етапі, він може каталізувати будь-який із цих кроків, що пришвидшить весь шлях.
Це значно полегшує проблему. Але це також робить це тривожне передбачення, що вся хімія на цьому шляху має бути наданою перевагою. А потім ви говорите, що для іншого шляху та ще одного, і стає все більш страшним припущення, що ядро біохімії просто виявляється термодинамічно сприятливим за відсутності генів.
Шість-сім років тому підтримувати таку позицію було нелегко, тому що насправді не було доказів. Але з тих пір було продемонстровано, що принаймні три або чотири з цих шляхів відбуваються спонтанно та на низьких рівнях у лабораторії. Не всі шляхи завершені, але є проміжні кроки. Починає виглядати так, ніби це не є нерозумним стверджувати, що гени виникли у світі, де ми вже мали досить складний протометаболізм.
Давайте поговоримо про те, як протометаболізм міг розвиватися в глибоководних гідротермальних джерелах. Що такого в вентиляційному середовищі змушує вас думати, що воно сприяло початку того, що ми називаємо циклом Кребса, метаболічного процесу, який отримує енергію з вуглеводів, жирів і білків?
Давайте почнемо з того, з чого починається життя: водню та вуглекислого газу, які не дуже легко реагують. Як життя змушує їх реагувати? Як ми бачимо в мітохондріях і деяких бактеріях, життя використовує електричний заряд на мембрані, щоб перенести електрони від водню на залізо-сірчані білки, такі як фередоксин. Ці крихітні скупчення іонів заліза та іонів сірки в основі древніх білків схожі на маленькі мінерали. Ви отримуєте ці мінерали в гідротермальних джерелах, ви також отримуєте вуглекислий газ і водень, і є навіть тонкі бар’єри в пористій породі з електричним зарядом на них.
Постає питання: чи ця структура на вентиляційних отворах ефективно керує реакцією між вуглекислим газом і воднем? І відповідь, яку ми знаходимо за останні рік-два в лабораторії, так, це дійсно так. Ми не отримуємо багато, але ми отримуємо більше, коли ми починаємо оптимізувати наш процес, і те, що ми бачимо, є проміжними продуктами циклу Кребса. І якщо ви додасте трохи азоту, ви отримаєте ті самі амінокислоти, які використовує життя.
Отже, ця хімія є термодинамічно сприятливою. Лише ці перші кроки непокірні, але електричні заряди в гідротермальному джерелі, здається, знижують бар’єр для цього першого кроку, тому решта може статися. По суті, у вас є безперервний потік гідротермальних флюїдів, які проходять через цю електрохімічну реакцію, перетворюючи гази в навколишньому середовищі на більшу кількість органічних молекул, які, як ви можете уявити, затискаються в клітинні пори, структуруються в клітинні сутності та створюють більше самих себе. Це дуже груба форма росту, але в цьому сенсі вона схожа на життя.
Але тоді як ці перші протоклітини стали незалежними від градієнтів протонів, які вони отримували безкоштовно в гідротермальних джерелах?
Багато з цього залишається спекулятивним, але відповідь, здається, полягає в тому, що вам потрібні гени, щоб бути незалежними. Отже, це фундаментальне питання: де і коли з’являються гени?
Ми показали, що теоретично, якщо ви введете випадкові послідовності РНК і припустите, що нуклеотиди в них можуть полімеризуватися, ви отримаєте маленькі ланцюжки нуклеотидів. Скажімо, сім або вісім випадкових літер без жодної закодованої інформації. Тепер є два способи, як це дійсно може вам допомогти. Одна полягає в тому, що він діє як шаблон для більшої кількості РНК: він здатний створювати точну копію тієї самої послідовності, навіть якщо ця послідовність не містить інформації. Але друге, що він може робити в принципі, це діяти як шаблон для амінокислот. Існують закономірності неспецифічної біофізичної взаємодії між амінокислотами та літерами в РНК — гідрофобні амінокислоти частіше взаємодіють з гідрофобними основами.
Отже, у вас є випадкова послідовність РНК, яка генерує невипадковий пептид. І цей невипадковий пептид міг випадково мати певну функцію у зростаючій протокліті. Це може покращити чи погіршити ріст клітини; це може допомогти РНК самовідтворюватися; він може зв'язуватися з кофакторами. Тоді у вас є вибір для цього пептиду та послідовності РНК, яка його породила. Хоча це дуже рудиментарна система, це означає, що ми щойно увійшли у світ генів, інформації та природного відбору.
Ми щойно перейшли від системи без інформації до системи з інформацією, без жодних змін у самій системі. Все, що ми зробили, це ввели випадкову РНК. Тепер це правда? Кажуть, найкрасивіші ідеї можна вбити потворними фактами. І це може бути неправдою, але воно має таку велику пояснювальну силу, що я не можу повірити, що це неправда.
Тож у гідротермальних джерелах ми отримуємо деякі проміжні продукти циклу Кребса. Але тоді як вони всі об’єдналися в цикл? Чи важливо, що це працює як цикл, а не як лінійний ланцюг реакцій?
Ми часто зосереджуємося на циклі Кребса, який знову і знову виконує одні й ті ж реакції генерації енергії. Але цикл Кребса може працювати в обох напрямках. У наших мітохондріях він вилучає вуглекислий газ і водень із проміжних молекул, щоб створити електричний заряд на мембрані для отримання енергії. У багатьох стародавніх бактерій, однак, він діє з точністю до навпаки: він використовує електричний заряд на мембрані, щоб запускати реакції з вуглекислим газом і воднем для отримання цих проміжних продуктів, які стають попередниками для виробництва амінокислот, необхідних для росту.
І це стосується не лише стародавніх бактерій — наші клітини все ще використовують цикл Кребса для біосинтезу. З 1940-х років ми знаємо, що цикл Кребса іноді може працювати в зворотному напрямку в наших клітинах і що його проміжні молекули іноді використовуються як попередники для виробництва амінокислот. Наші мітохондрії врівноважують два протилежні процеси, виробництво енергії та біосинтез, виходячи з потреб наших клітин. У цьому є своєрідний інь і ян.
Цикл Кребса насправді ніколи не працював як справжній цикл, за винятком клітин з найбільшою енергією, таких як літальні м’язи голубів, де він був вперше виявлений. У більшості клітин цикл Кребса більше схожий на круговий рух, ніж на цикл, коли речі надходять і виходять у різних точках. І це кільцеве перехрестя, яке може рухатися в обох напрямках, тому це якось безладно.
Яким чином зростання кількості кисню було пов’язане з обраним напрямком метаболічного потоку та еволюцією перших багатоклітинних тварин?
Здається, перші тварини еволюціонували, коли рівень кисню був справді низьким більшу частину часу. Вони повзали в мулі, який був сповнений сульфідів, як гази в каналізації. Цим першим черв’якам потрібен був кисень, щоб повзати, але їм також потрібно було детоксикувати весь цей сульфід і боротися з великою кількістю вуглекислого газу в їхньому середовищі.
Мені стало зрозуміло, що єдиний спосіб зробити це — мати різні типи тканин, які виконують різну роботу. Як тільки ви повзаєте, вам потрібні м'язи, і вам потрібна якась дихальна система. Це два різних типи тканин, одна з яких повинна утримувати кисень і забезпечувати його, коли вам це потрібно, а інша намагається працювати за відсутності кисню. Їм доводиться робити свою біохімію по-різному, з різними потоками через цикл Кребса. Ти начебто змушений робити дві-три речі одночасно.
Тепер, на противагу цьому, існувала таємнича група простих організмів під назвою едіакарська фауна. Вони жили на глибині приблизно 200 метрів в океані і вимерли безпосередньо перед кембрійським вибухом приблизно 540 мільйонів років тому, коли рівень кисню в навколишньому середовищі впав. Едіакарська фауна не мала особливої тканинної диференціації, і вони могли робити лише одну біохімічну дію за раз. Коли рівень кисню впав безпосередньо перед кембрієм, вони не змогли адаптуватися до нових умов.
Але як тільки у вас є кілька тканин, ви можете робити речі паралельно. Ви можете збалансувати те, що робить ця тканина, з тим, що робить ця тканина. Ви не можете виконувати енергію та біосинтез однаково одночасно дуже просто — легше зробити те чи інше. Це змушує нас мати різний метаболізм у різних тканинах.
Отже, диференціація тканин полягає не лише в наявності генів, які говорять: «Це стане печінкою» або «Це стане нервовою тканиною». Це дозволяє вести спосіб життя, який раніше був просто неможливим, і це дозволило першим черв’якам пройти через погані умови, які вбили все інше. Після цього стався кембрійський вибух. Коли рівень кисню нарешті піднявся, ці прославлені хробаки з кількома тканинами раптом стали єдиною виставою в місті.
Це пов’язано з деякими вашими уявленнями про рак. З 1970-х років більшість біомедичних установ, які працюють над лікуванням і профілактикою раку, зосередилися на онкогенах. Проте ви стверджуєте, що рак — це не стільки геномна хвороба, скільки метаболічна. Ви можете пояснити чому?
Близько 10 років тому спільнота онкологів була вражена відкриттям того, що в деяких видах раку мутації можуть призводити до зворотного ходу частин циклу Кребса. Це стало неабияким шоком, тому що цикл Кребса зазвичай вчать як обертання лише вперед для генерування енергії. Але виявилося, що хоча раковій клітині потрібна енергія, їй ще більше потрібні будівельні блоки на основі вуглецю для росту. Тож уся галузь онкології почала розглядати цю зміну циклу Кребса як своєрідну метаболічну перебудову, яка сприяє росту ракових клітин.
Це відкриття також спричинило переосмислення того факту, що ракові клітини ростуть переважно за допомогою так званого аеробного гліколізу. По суті, ракові клітини переходять від спалювання кисню в мітохондріях для дихання до бродіння для отримання енергії, як дріжджові клітини, навіть у присутності кисню. Коли Отто Варбург повідомив про це майже 100 років тому, він зосередився на енергетичній стороні. Але зараз співтовариство онкологів бачить, що ця зміна пов’язана з ростом. Перемикаючись на аеробний гліколіз для отримання енергії, ракові клітини звільняють свої мітохондрії для інших цілей. Ракові клітини мають біосинтетичні мітохондрії для створення будівельних блоків життя.
Це правда, що ви бачите онкогенні мутації в ракових захворюваннях. Але рак не спричинений просто якоюсь генетично детермінованою мутацією, яка змушує клітини рости без зупинки. Метаболізм також важливий для забезпечення сприятливого середовища для росту. У цьому сенсі ріст передує генам.
Що робить нас більш вразливими до раку з віком, якщо не накопичення мутацій?
Я думаю, що будь-яке пошкодження дихання, яке уповільнює цикл Кребса, збільшує ймовірність того, що він перейде в біосинтез. У міру того, як ми старіємо та накопичуємо всілякі клітинні пошкодження, ця центральна частина нашого метаболізму, ймовірно, почне рухатися назад або не так ефективно. Це означає, що ми матимемо менше енергії; це означає, що ми почнемо набирати вагу, оскільки починаємо перетворювати вуглекислий газ, який видихаємо, назад в органічні молекули. Наш ризик таких захворювань, як рак, зростає, оскільки наш метаболізм схильний до такого зростання.
Геронтологічне співтовариство говорить про це протягом 10-20 років. Найбільшим фактором ризику для вікових захворювань є не мутації; це старе. Якби ми змогли вирішити основоположний процес старіння, тоді ми могли б вилікувати більшість вікових захворювань. Це здається надзвичайно простим у багатьох відношеннях. Невже ми справді раптом доживемо до 120 чи 800? Я не бачу, що це станеться найближчим часом. Але тоді виникає питання, чому б і ні?
Чому ми старіємо? Що спричиняє зростаюче пошкодження клітин?
За останні п’ять-шість років ми виявили, що проміжні речовини циклу Кребса є потужними сигналами. Отже, якщо цикл сповільнюється і починає повертатися назад, ми починаємо накопичувати проміжні продукти, і такі речовини, як сукцинат, починають виділятися з мітохондрій. Вони вмикають і вимикають тисячі генів і змінюють епігенетичний стан клітин. Старіння відображає ваш стан метаболізму.
Ми схильні забути, що метаболізм включає, можливо, 20 мільярдів реакцій за секунду, секунду за секундою, у кожній окремій клітині вашого тіла. Величезний об’єм молекул, які безперервно трансформуються, у всіх цих шляхах, включаючи аж до самого серця циклу Кребса, є величезним. Це невблаганна ріка реакцій. Ми не можемо повернути його потік назад, але, можливо, можемо сподіватися трохи краще спрямувати його між берегами.
