Протокова аденокарцинома підшлункової залози (PDAC) вважається неімуногенною, і випробування показали її стійкість до PD1 і CTLA4 імунної контрольної терапії (ICT). Частково це пов’язано з імуносупресивними умовами того часу, але механізми цієї резистентності до кінця не зрозумілі.
У новому дослідженні дослідники The Онкологічний центр доктора Андерсона Техаського університету відкрили нову комбінацію імунотерапії, спрямовану на контрольні точки як у Т-клітинах, так і в клітинах-супресорах мієлоїду, яка успішно перепрограмувала імунне мікрооточення пухлини (TIME) і значно покращила протипухлинні відповіді на доклінічних моделях раку підшлункової залози.
Використовуючи високовимірний імунний профіль раку підшлункової залози миші та людини, вчені ретельно вивчили механізми стійкість до імунотерапії. Вони також визначили потенційні терапевтичні цілі.
Вони виявили, що блокування багатьох різних імуносупресивних процесів TIME значно підвищує рівень виживання лабораторних тварин, що свідчить про потенційний терапевтичний підхід до цього дуже смертоносного та стійкого рак.
Автор-кореспондент Рональд Де Піньо, доктор медичних наук, професор біології раку, сказав: «Ця потрійна комбінована терапія призвела до безпрецедентної лікувальної реакції в наших моделях. Домінувала думка, що рак підшлункової залози непроникний імунотерапія, але це доклінічне дослідження показує, що він може бути вразливим до правильної комбінованої терапії. Крім того, наявність цих мішеней у зразках раку підшлункової залози людини підвищує ймовірність того, що такі терапевтичні комбінації одного разу зможуть допомогти нашим пацієнтам».
Щоб дослідити, як різні імунотерапії впливають на ЧАС, дослідники виконали секвенування одноклітинної РНК і високовимірне імунологічне профілювання. Вони виявили два конкретні білки імунологічних контрольних точок, які значною мірою експресувалися в зношених Т-клітинах: 41BB і LAG.
Коли дослідники протестували антитіла, націлені на ці контрольні точки, вони виявили, що моделі, які отримували лікування агоністом 41BB і антагоністом LAG3, мали повільніший прогрес пухлини, вищі рівні показників протипухлинного імунітету та значно вищі показники виживаності, ніж лікування антитілами окремо або іншими інгібіторами контрольних точок. Примітно, що відсутність ефективності терапії анти-PD1 або анти-CTLA-4 у цих доклінічних дослідженнях дуже збігалася з даними на людях.
Дослідники підтвердили наявність цих двох терапевтичних мішеней у людини рак підшлункової залози зразків і виявили, що 81% і 93% досліджуваних пацієнтів мали Т-клітини, що експресують LAG3 і 41BB відповідно.
Дослідники також розглядали спроби перепрограмувати TIME, щоб зробити пухлини більш чутливими до імунотерапії, оскільки ця комбінація подвійної терапії не повністю знищила наявні ракові захворювання. Багато мієлоїдних супресорних клітин (MDSCs), які експресували CXCR2, білок, пов’язаний із залученням імуносупресивних клітин, були присутні в TIME на початковому рівні. Інгібування CXCR2 запобігало розвитку пухлини та знижувало міграцію MDSC; однак це не було лікувальним. Дослідникам було запропоновано розробити комбінацію, спрямовану на 41BB, LAG3 і CXCR2.
Ця потрійна комбінація призвела до повної регресії пухлини та покращила загальну виживаність у 90% доклінічних моделей. У більш суворій лабораторній моделі, яка розвиває численні спонтанно виникаючі пухлини з вищою стійкістю до лікування, комбінація досягла повної регресії пухлини більш ніж у 20% випадків.
Автор-кореспондент Рональд Де Піньо, доктор медичних наук, професор біології раку, сказав, «Це обнадійливі результати, особливо враховуючи відсутність ефективних варіантів імунотерапії раку підшлункової залози. Націлюючись на численні синергетичні механізми, які стають на шляху імунна відповідь, ми можемо дати Т-клітинам шанс атакувати ці пухлини. Звичайно, нам все ще потрібно побачити, як ця комбінація перетворюється на безпечну та ефективну схему лікування в клініці, і ми запрошуємо інших дослідників ґрунтуватися на цих результатах. Ми оптимістично налаштовані, що рак підшлункової залози та, сподіваємось, інші неімуногенні види раку, зрештою, можуть стати вразливими до комбінованої імунотерапії».
Довідка з журналу:
- Пет Гулхаті, Ейслін Шалк, Шан Цзян та ін. Націлювання на контрольні точки Т-клітин 41BB і LAG3 і мієлоїдних клітин CXCR1/CXCR2 призводить до протипухлинного імунітету та тривалої відповіді при раку підшлункової залози. Природа Рак2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
