ЧАПЕЛ ГІЛ – Вчені з Медичної школи UNC зробили дивовижне відкриття, що молекула під назвою EdU, яка зазвичай використовується в лабораторних експериментах для мічення ДНК, насправді розпізнається людськими клітинами як пошкодження ДНК, запускаючи процес репарації ДНК, який зрештою смертельний для уражених клітин, включаючи ракові.
Відкриття, опубліковане в Праці Національної академії наук, вказує на можливість використання EdU як основи для лікування раку, враховуючи його токсичність і вибірковість для клітин, які швидко діляться.
«Несподівані властивості EdU вказують на те, що варто було б провести подальші дослідження його потенціалу, зокрема проти раку мозку», — сказав старший автор дослідження. Азіз Санкар, доктор медичних наук, професор біохімії та біофізики Сара Грем Кенан у Школі медицини UNC і член Комплексного онкологічного центру UNC Lineberger. «Ми хочемо підкреслити, що це базове, але важливе наукове відкриття. Наукове співтовариство має ще багато роботи, щоб з’ясувати, чи дійсно EdU може стати зброєю проти раку».
Азіз Санчар, доктор медичних наук (фото UNC-CH)
EdU (5-етиніл-2′-дезоксиуридин) — це, по суті, популярний науковий інструмент, уперше синтезований у 2008 році як аналог або хімічна імітація будівельного блоку ДНК тимідину, який представляє літеру «Т» у коді ДНК аденіну ( A), цитозин (C), гуанін (G) і тимін (T). Вчені додають EdU до клітин у лабораторних експериментах, щоб замінити тимідин у ДНК. На відміну від інших аналогів тимідину, він має зручну хімічну «ручку», до якої щільно зв’язуються молекули флуоресцентного зонда. Таким чином, його можна відносно легко та ефективно використовувати для мічення та відстеження ДНК, наприклад, у дослідженнях процесу реплікації ДНК під час поділу клітини.
З 2008 року науковці використовували EdU як такий інструмент, як опубліковано в тисячах досліджень. Санкар, який у 2015 році отримав Нобелівську премію з хімії за свою основоположну роботу з відновлення ДНК, є одним із таких учених. Коли його лабораторія почала використовувати EdU, його команда несподівано помітила, що ДНК, помічена EdU, викликала реакцію відновлення ДНК, навіть якщо на неї не потрапили агенти, що пошкоджують ДНК, наприклад ультрафіолетове світло.
"Це був справжній шок", - сказав Санкар. «Тож ми вирішили дослідити це далі».
Продовжуючи дивне спостереження, команда виявила, що EdU з причин, які досі не з’ясовані, змінює ДНК таким чином, що провокує реакцію відновлення, яка називається вирізанням нуклеотидів. Цей процес передбачає видалення короткої ділянки пошкодженої ДНК і повторний синтез ланцюга заміни. Це механізм, який відновлює найбільшу кількість пошкоджень від ультрафіолетового світла, сигаретного диму та хіміопрепаратів, що змінюють ДНК. Дослідники відобразили індуковану EdU ексцизійну репарацію з високою роздільною здатністю та виявили, що вона відбувається по всьому геному, і, очевидно, відбувається знову і знову, оскільки кожна нова нитка репарації включає EdU і, таким чином, заново провокує реакцію відновлення.
Було відомо, що EdU помірно токсичний для клітин, хоча механізм його токсичності був загадкою. Висновки команди переконливо свідчать про те, що EdU вбиває клітини, індукуючи безглуздий процес безрезультатної ексцизійної репарації, що в кінцевому підсумку призводить до припинення клітини через запрограмований процес клітинної смерті, який називається апоптозом.
Санкар сказав, що це відкриття було цікавим саме по собі, тому що воно припускає, що дослідники, які використовують EdU для мічення ДНК, повинні враховувати його ініціювання швидкої ексцизійної репарації.
«Поки ми говоримо, сотні і, можливо, тисячі дослідників використовують EdU для вивчення реплікації ДНК і проліферації клітин у лабораторних експериментах, не знаючи, що людські клітини виявляють це як пошкодження ДНК», — сказав Санкар.
Санкар і його колеги також зрозуміли, що властивості EdU можуть зробити його основою для ефективного лікування раку мозку, оскільки EdU вбудовується в ДНК лише в клітинах, які активно діляться, тоді як у мозку більшість здорових клітин не діляться. Таким чином, в принципі, EdU може вбивати ракові клітини мозку, що швидко діляться, зберігаючи здорові клітини мозку, що не діляться.
Санкар і його команда сподіваються продовжити співпрацю з іншими дослідниками, щоб дослідити властивості EdU як протипухлинного засобу.
«Попередні дослідження вже виявили докази того, що EdU вбиває ракові клітини, включно з раковими клітинами мозку, але дивно, що ніхто ніколи не перевіряв ці результати», — сказав Санкар.
(C) UNC-CH
