Чи можемо ми зупинити старіння серця? Це знакове генетичне дослідження – початок

Серця не призначені для розбивання. Але з віком таке трапляється. Навіть за умови здорового харчування та фізичних вправ у міру того, як наш вік повільно тікає, зростає й ризик закупорки артерій, ламкості кровоносних судин і, зрештою, серцевої недостатності.

Чому?

Вчені давно намагаються розгадати таємницю того, як старіння пов’язане з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань, головної вбивці нашого часу. Це складна проблема: багато біологічних аспектів, від природи до виховання, можуть непомітно впливати на здоров’я серця. Щоб розплутати таємницю, деякі експерименти тривали понад півстоліття й охоплювали сотні тисяч людей.

Хороші новини? У нас є підказки. З віком клітини серця різко змінюють свою функцію, зрештою намагаючись скорочуватися та звільнятися. Нове дослідження опубліковані в Старіння природи глибоко зазирнув у генетичний код, щоб розгадати, чому це відбувається.

Почавши з дюжини добровольців віком від 0 до 82 років, команда секвенувала весь геном 56 клітин серцевого м’яза або кардіоміоцитів. Результатом є перший пейзажний малюнок генетичних змін у старіючому серці. Коли ми старіємо, серце отримує подвійний удар на рівні ДНК. Генетичний код клітин фізично руйнується, а їхня здатність відновлювати ДНК погіршується.

Це величезний сюрприз. Подібно до клітин мозку, кардіоміоцити є біологічною кінцевою грою, оскільки вони більше не можуть ділитися на нові та молодші потомства. Ці типи клітин, як правило, мають свого роду захисну «броню», оскільки вони менш сприйнятливі до мутацій.

Не так для кардіоміоцитів. Порівняно з нейронами, клітини швидко накопичують ушкодження ДНК з віком, і втричі швидше, незважаючи на те, що нейрони є дуже складним і особливо делікатним типом клітин.

«У міру того, як ви старієте та отримуєте більше мутацій, ви додаєте згубні наслідки, які можуть підштовхнути серце до переломної точки до хвороби», сказав автор дослідження доктор Мін Хуей Чен, кардіолог з Бостонської дитячої лікарні. «Це може дійти до точки, коли стільки ДНК буде пошкоджено, що серце більше не зможе нормально битися».

Результати дають нам можливість побачити старіння серця з висоти пташиного польоту. Подібно до загадки, вони «надають парадигму для розуміння впливу старіння на серцеву дисфункцію», – пишуть автори.

Дайте своєму серцю відпочити

Кардіоміоцити - істоти витривалі. Уявіть собі насос, який автоматично й надійно впорскує потрібну кількість крові з відчутним тиском, щоб наситити все ваше тіло поживними речовинами. Якщо ви робили будь-які сантехнічні роботи, це важко. Проте ці клітини працюють синхронно, переважно без збоїв, протягом усього вашого життя. Це крихкий баланс: занадто низький тиск або швидкість позбавляють ваш мозок та інші кінцівки крові. Занадто багато, і це схоже на впорскування великого садового шланга рідиною під високим тиском у крихітну траву, що проростає в стартовому горщику.

Як гумовий садовий шланг, кардіоміоцити зношуються з віком. Більшість випадків серцевої недостатності трапляються у людей старше 65 років, навіть якщо вони відносно здорові, тобто без високого рівня холестерину в крові, артеріального тиску або будь-яких інших поширених факторів ризику. Але не всі.

«Деякі люди з низьким або проміжним ризиком, виходячи з традиційних факторів ризику, все ще відчувають захворювання серця, що свідчить про те, що додаткові, неідентифіковані фактори можуть бути важливими», — пишуть автори. Що ще викликає серцеві захворювання у людей похилого віку?

Звільніть ДНК мого серця

Вирішуючи це питання, команда звернулася до потужного генетичного інструменту: одноклітинного секвенування, яке транскрибує ланцюжок ДНК кожної аналізованої клітини. Техніка фіксує індивідуальність, наприклад, генетичні та інші зміни, які в іншому випадку були б затуманені, якщо аналізувати та усереднювати сотні клітин одночасно.

Різноманітність генома клітини була центральною в плані дослідження. «Це перший раз, коли соматичні мутації були розглянуті в людському серці на рівні однієї клітини», — сказала автор дослідження доктор Сангіта Чоудхурі.

Команда вивчила, як ДНК клітин серця змінюється з віком. Ці типи мутацій називають «соматичними мутаціями», оскільки вони не можуть передаватися наступному поколінню.

Не всі клітини побудовані однаково. Деякі, як клітини печінки, можуть впоратися зі значною кількістю пошкоджень і самостійно відновлюватися. Інші, як-от кардіоміоцити, більше не можуть ділитися, і їм потрібно самостійно зазнавати пошкодження ДНК. З віком ці клітини можуть накопичувати генетичні мутації. Вони складні: більшість не має явного ефекту, але деякі, як лиходій у фільмі жахів, можуть тихо викликати ракові клітини або навіть вбивати їх. Раніше ці мутації пов’язували з ішемічною хворобою серця, основною причиною серцевих проблем із віком.

Намагаючись виявити мутаційні ознаки, що призводять до серцевих захворювань, команда глибоко занурилася в гени донорських сердець людей від дитинства до людей похилого віку. Виділивши ядра — круглу структуру, схожу на кісточку абрикоса, в якій міститься ДНК — вони оцінили свій метод, а потім порівняли генетичні послідовності трьох різних вікових груп.

Вони зосередилися на одній головній відмінності: однонуклеотидні мутації (також звані однонуклеотидними поліморфізмами, або SNP). Ці зміни прості: це заміна однієї літери в геномі, а не, скажімо, цілий шматок, який змінюється або дублюється. SNP, якщо їх оцінювати в цілому, містять велику кількість інформації. Це найпоширеніша форма соматичних мутацій.

Подібно до шпильок, що позначають подорожі на карті світу, з достатньою кількістю мутацій SNP можна побудувати цілу «карту» або підпис, який пов’язує з конкретними біологічними процесами чи захворюваннями. Наприклад, є карта клітинних змін, пов’язаних із курінням тютюну або проблемами з відновленням ДНК.

«Розуміння мутаційних сигнатур і механізму їх утворення може привести нас до відкриття механізму пошкодження ДНК і прогресування хвороби в старіючому серці», — сказали автори.

Секвенувавши майже 60 зразків, команда потім працювала над алгоритмом аналізу даних, порівнюючи їх із відомою базою даних сигнатур раку під назвою COSMIC. Редагування ДНК збільшувалося з віком, а типи мутацій вписувалися в чотири різні типи підписів. Підпис A, наприклад, поміняв місцями літери ДНК C і T. Хоча це може звучати не дуже, але уявіть, що замінити всі Cs у цій статті на Ts, або навпаки — це зруйнує весь текст.

Розглядаючи глибше молекулярну основу сигнатур, команда виявила одного потенційного винуватця старіння та дисфункції серця: окислювальний стрес. Злощасний побічний продукт нормального метаболізму клітини, ці молекули діють як маленькі гарматні ядра, сіючи хаос у клітинах, ДНК та їхніх мембранах. У той час як молоді клітини зазвичай мають спосіб відбиватися від злісних атак, старі поступово втрачають цю здатність. Результат не дуже гарний. Клітини серця, наприклад, можуть мати пошкоджені літери ДНК і одночасно зруйнувати механізм відновлення геному.

У певному сенсі це не так вже й дивно, сказав Чень. «Оскільки серце постійно працює, воно споживає багато енергії», яка виробляє хімічні речовини, які можуть пошкодити ДНК. Що викликало шок, так це особлива здатність серця запобігти пошкодженню. Кардіоміоцити мають здатність подвоювати свої хромосоми, захищаючи від безжальних нападів на свою ДНК.

Наразі дослідження лише показує, що соматичні мутації збільшуються з віком, що корелює з пошкодженням клітин серця. Чи відбувається заміна літер ДНК викликати травми серця ще належить визначити. Але це перше дослідження для широкомасштабного аналізу хвороби серця на рівні однієї клітини. Це як перейти від аматорського бінокля до космічного телескопа Джеймса Вебба — тепер ми можемо проаналізувати кожну окрему клітину, як зірку в небі, аналізуючи її ДНК у старіючому серці.

Крім кардіоміоцитів, «ми також хочемо дослідити різні типи клітин серця», — сказав Чоудхурі. «Ми лише торкнулися вершини айсберга».

Зображення Фото: АнаітСмі / Shutterstock.com