Терапія депривації андрогенів (ADT) є основним методом лікування метастатичного раку передміхурової залози, але прогресування до резистентного до кастрації раку передміхурової залози (CRPC) є майже універсальним. В останні роки були розроблені потужні інгібітори андрогенних рецепторів (AR), включаючи антагоніст AR ензалутамід.
Незважаючи на те, що в більшості випадків ці препарати успішні, вони можуть згодом перестати діяти, проте існує обмежене розуміння того, як відбувається ця зміна. Нове дослідження від Мічиганський університет Раковий центр Рогеля припускає, що інгібітори андрогенних рецепторів можуть фундаментально перебудувати та змінити функцію пухлин передміхурової залози, а в деяких випадках навіть зробити їх більш агресивними.
Джоші Алумкал, доктор медичних наук, професор онкології сім’ї Віча та професор внутрішньої медицини, чия команда очолила це дослідження у співпраці з лабораторією Чжен Ся в Інституті раку Найт Орегонського університету охорони здоров’я та наук, сказав: «Найбільша незадоволена потреба в клініці зараз — це розуміння обхідних шляхів у пухлини, яка стає стійкою до препаратів, спрямованих на андрогенні рецептори, щоб ми могли визначити, як найкраще лікувати пацієнта, пухлина якого почала рости».
«Коли ензалутамід перестає діяти, є обмежені можливості. Ми не знаємо, як і чому більшість пухлин стають стійкими».
Вчені хотіли спочатку зрозуміти, що було в цих пухлинах і що сталося після того, як пухлини почали рости під час лікування ензалутамідом. Пацієнтів брали участь у тривалому дослідженні для збору метастатичних біоптатів до та після того, як пухлина розвинула резистентність до терапії. Вчені отримали повторні зразки від 21 пацієнта, що дозволило їм зрозуміти механізми пухлини кожного пацієнта.
Алумкал каже, «Це найбільша колекція відповідних метастатичних біопсій до і після ензалутаміду. Щоб зрозуміти стійкість до ліків, дослідники часто збирають зразки від деяких пацієнтів перед лікуванням і від іншої групи, чиї пухлини стійкі до лікування. Однак цей підхід є набагато менш точним, оскільки між цими пацієнтами можуть бути й інші значні відмінності. Ви не можете точно визначити, чи відмінності мають щось спільне з впливом ліків, чи більше пов’язані з тим, що пухлини просто відрізняються».
Метод послідовного відбору проб дає більш чітку картину того, як може виникнути стійкість до ензалутаміду.
Після порівняння базового зразка із зразком прогресування того самого пацієнта вчені не виявили значних змін експресії генів у більшості пухлин.
Алумкал каже, «Те, що програма експресії генів пухлини до лікування виглядала дуже схожою при прогресуванні під час прийому ензалутаміду, є досить примітною. Це говорить про те, наскільки добре більшість пухлин могли адаптуватися та підтримувати механізм рецепторів андрогенів, незважаючи на лікування ензалутамідом».
Але це був не єдиний сюрприз.
У трьох з 21 випадків Алумкал і його команда побачили глибокі зміни в проводці пухлин або програмі експресії генів.
Алумкал сказав, «Ми знали, що іноді пухлини стають незалежними від палива і більше не покладаються на рецептори андрогенів. Натомість ці пухлини вмикають програму експресії генів, більш поширену в нервових клітинах, а не в клітинах передміхурової залози, і переходять до агресивної форми, яка називається нейроендокринним раком простати».
«У 15 відсотках випадків пухлини також стали незалежними від палива з іншої причини. Ці пухлини мали унікальний зв’язок і найбільше відповідали підтипу раку передміхурової залози, який називається подвійним негативним раком передміхурової залози, тобто пухлини більше не мали андрогенного рецептора як двигуна. Але вони також не стали нейроендокринним раком простати».
«Спочатку майже всі пухлини передміхурової залози поглинають газ: вони дуже залежні від палива та працюють від андрогенного рецептора як двигуна. При лікуванні гормональними препаратами більшість пухлин залишаються залежними від палива, але стають більш економічними, здатними рухатися далі з меншою кількістю бензину».
«Наша робота показала, що більшість пухлин — навіть після прийому ензалутаміду — залишаються дуже залежними від палива, що свідчить про те, що продовження націлювання на рецептор андрогенів може мати величезні зміни в цих пухлинах».
Алумкал виявив, що три пухлини перетворилися на подвійний негативний рак передміхурової залози — схоже на електромобіль. Бензиновий двигун був замінений абсолютно відмінним набором механізмів, які дозволяли пухлинам рости та виживати. «Мутації ДНК, виявлені в базовій і прогресуючій біопсіях цих конвертерних пухлин, були однаковими, що переконливо свідчить про те, що ензалутамід повністю змінив механізм вихідної паливозалежної пухлини, щоб стати паливонезалежною при прогресуванні захворювання. Це драматичний зсув, щоб охопити голову».
Команда Алумкала виявила певні гени, які були сильно експресовані у вихідних пухлинах, які зрештою розвинулися в подвійний негативний рак передміхурової залози, незважаючи на те, що вихідні пухлини мали подібний вигляд під мікроскопом. Це відкриття означає, що деякі пухлини існують у гібридному стані, спочатку залежному від палива, але сприйнятливі до розвитку подвійного негативного раку простати після терапії ензалутамідом.
Алумкал говорить, «Результати методу послідовного відбору зразків свідчать про те, що ензалутамід змушує пухлини адаптуватися, у деяких випадках різко».
Алумкал зазначає, що «генний підпис, який він ідентифікував, є попереднім, і у команди є ще багато роботи. Тим не менш, той факт, що ДНК Подібний вигляд у перетворювачах переконливо вказує на те, що ензалутамід перепрограмує пухлини. У нас є ще багато роботи, але, можливо, буде можливо заздалегідь визначити пацієнтів із найбільшим ризиком того, що їхня пухлина стане незалежною від палива після лікування такими препаратами, як ензалутамід».
Довідка з журналу:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. та ін. Транскрипційне профілювання відповідних біопсій пацієнтів уточнює молекулярні детермінанти пластичності лінії, спричиненої ензалутамідом. Nat Commun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
